专利名称：新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗药物的应用。
背景技术：
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肿瘤是严重威胁人类健康的一种疾病。多年来，各国科学家进行了不懈的努力，一直试图寻找出更适合的肿瘤化疗药物进行肿瘤的治疗。
氮芥类药物是最早应用于临床的抗肿瘤烷化剂，自问世以来，对新型氮芥类药物的开发一直经久不衰。在氮芥类药物的开发过程中，如何通过引入新的药物载体使得药物的毒性降低、对肿瘤的选择性升高，从而提高治疗指数，这是各国科学家共同的努力方向。目前，基于这种思路的研究主要集中在以下三个方向:在药物分子中引入糖及其衍生物，在药物分子中弓I入氨基酸或小肽以及在药物分子中弓I入亲肿瘤的杂环。在这三个方向中，关于第三个方向的研究最多，也被认为最有前景。
目前，经文献报道的效果较好的杂环分子主要有苯并咪唑、吖啶等等，所引入的这些杂环分子往往也具有一定的抗肿瘤活性。喹唑啉衍生物作为一类被广泛研究的抗肿瘤化合物，也逐渐被应用于了新型氮芥类药物的开发中。
作为一类重要的杂环化合物，喹唑啉衍生物近年来在新型抗癌药物开发过程中得到了广泛的应用。其中，已有多个喹唑啉衍生物作为EGFR抑制剂(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK3抑制剂(WHI P131)被应用于临床癌症的治疗，而新型的喹唑啉类衍生物作为抗癌药物的研究还在不断的进行中。在这些药物中，绝大部分的药物均具有4-苯基、6，7_取代的喹唑啉母环结构。
因此，尝试将氮芥官能团引入喹唑啉类化合物的4-苯环上，寻找出一条合适的合成路线，或能开发出一种性能优异的抗肿瘤药物。截至今日，对于以喹唑啉衍生物为载体的氮芥类化合物作为抗癌药物的研究只有为数不多的几篇报道，未能完全挖掘出这类化合物作为抗癌药物的潜力。这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。发明内容:
本发明提供了一类具有较好抗肿瘤效果，和较低毒性的新型喹唑啉氮芥类化合物，具有用作抗肿瘤药物 的巨大潜力。结构如式A:
权利要求
1.一种新型喹唑啉氮芥类化合物，用于肿瘤治疗，其特征在于:一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的氮芥基团；取代基R2、R3分别位于喹唑啉母体的6，7位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基、3-四氢呋喃氧基及羟基。结构如式A:
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于化合物的合成路线:以3，4-二烷基苯甲酸为原料合成4-氯取代的喹唑啉母环。以硝基苯胺或硝基氯苯为原料，合成苯胺氮芥。通过将所得的两类化合物在异丙醇中回流的方法得到目标化合物。
3.权力要求I所述的4-氯取代的喹唑啉母环合成路线，其特征在于:以3，4-二烷基苯甲酸为原料。
4.权力要求I所述的苯胺氮芥合成路线，其特征在于:以硝基苯胺或硝基氯苯为原料。
5.权力要求I所述的目标化合物合成方法，其特征在于:以等当量的上述两类化合物，在异丙醇中回流反应1-1.5h。
6.权利要求1所述的喹唑啉氮芥衍生物在肿瘤治疗中的应用。
全文摘要
一种新型喹唑啉氮芥类化合物，其特征在于一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的氮芥基团；取代基R2、R3分别位于喹唑啉母体的6，7位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基、3-四氢呋喃氧基及羟基。结构如式A。实验表明，该类化合物能造成DNA的交联，是一种双功能烷化剂。体内抗肿瘤活性实验表明，该类化合物具有较好的活性。不仅如此，该类化合物还具有氮芥类药物所没有的优势，即毒性较小。同时，该类化合物易于合成，总产率较高。种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤治疗药物的巨大潜力。
文档编号C07D405/14GK103193722SQ20121000535
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月10日 优先权日2012年1月10日
发明者齐传民, 王潇, 李石磊, 贺勇, 陈玉蓉 申请人:北京师范大学