专利名称：一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
—种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
技术领域：
本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是头孢类抗生素药物头孢卡品酯生产时所需侧链中间体的制备方法，即一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制备工艺路线。
背景技术：
头孢卡品酯是由日本盐野义制药公司开发的新一代口服头孢抗生素药物，于1997年上市。其经肠道吸收进入体内，在高效抑制革兰氏阳性菌、阴性菌的同时还强有力地抑制金黄色葡萄球菌，因此在临床上得到广泛的应用。
权利要求
1.一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于:(I)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式_2_卤代乙酰基-2-戊烯酸酯I ; (2) I继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成完全顺式的2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3 ; (3) 3在碱性条件下水解，再经酸化最终获得目标产物顺式-2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。
2.如权利要求1所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，整个制备过程所经历的工艺步骤为: (1)在有机溶剂中，化学计量的卤代乙酰乙酸酯与化学计量的正丙醛在催化剂存在下于低温进行Knoevenagel缩合反应生成完全顺式的2_卤代乙酰基_2_戍烯酸酯1:
3.如权利要求1或者2所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，在所述的工艺步骤(I)中，所述的卤代乙酰乙酸酯中的卤代是指氯代、溴代、碘代，酯是指C1 C6低碳醇所对应的酯。
4.如权利要求3所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，所述的酯优选为反应活性好的4-溴乙酰乙酸乙酯或甲酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，(1)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成顺式2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在碱性条件下水解，再经酸化后最终得到目标产物顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。本发明的优点是直接使用叔丁氧羰基(Boc)保护的N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应，可以单一合成完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4，消除了分离的难点，提高了目标产物的收率；工艺路线设计合理，步骤简洁，条件温和，操作简单，环境污染少，反应收率高，适于规模化生产。
文档编号C07D277/44GK103193731SQ201210005520
公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者冀亚飞, 翟娇娇, 江健安, 黄伟彬, 杜彩彦, 王毅 申请人:华东理工大学