专利名称：盐酸赖氨酸三水合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸赖氨酸三水合物，涉及该水合物的制备方法及其在医学上的用途，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸赖氨酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭，在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。盐酸赖氨酸为人体必需氨基酸之一，尤为儿童发育期、病后恢复期、妊娠哺乳期所必需，如缺乏可引起发育不良、食欲缺乏、体重减轻以及低蛋白血症等。由于盐酸赖氨酸易吸潮，置放时间稍长即会吸湿、结块影响药品的稳定性和澄清度。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸赖氨酸三水合物及其制备方法，得到的盐酸赖氨酸三水合物具有较好的稳定性及溶解速度、较低的吸湿性、且澄清度好。本发明提供的技术方案是盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为 C6H14N2O2 · HCl · 3H20。盐酸赖氨酸三水合物的制备方法包括如下步骤
(1)将盐酸赖氨酸原料药4-8份，用12- 份的水在35°C溶解，搅拌30分钟。(2)将溶液过滤至结晶器中，保持温度30-35°C，缓慢(l-15ml/min)加入70 100 份的溶析剂，冷却到2 8°C，恒温6 8小时，待固体析出，过滤，得到固体物。(3)将固体物用5 10份溶析剂润洗，在真空条件下干燥6 8小时，干燥温度 25 35°C，得到干燥固体。(4)将干燥固体过80-100目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于20 25°C，湿度75 85%的恒温恒湿箱中60 72小时。(5)将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20°C，以每小时调高5°C 调至35°C，在35°C干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。在上述技术方案中，所述的溶析剂为乙醇乙醚=7 3 (重量比);所述份数为重量份。本发明还提供了注射用盐酸赖氨酸和盐酸赖氨酸注射液，由上述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。本发明所得的盐酸赖氨酸三水合物，具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的盐酸赖氨酸一样。
具体实施例方式盐酸赖氨酸三水合物的特性研究 1、元素分析
3取本发明方法制备的盐酸赖氨酸三水合物进行元素分析，结果C :30. 44%，H 8. 94%， N :11. 85% (精确到小数点后两位)，与盐酸赖氨酸三水合物的理论值相符，盐酸赖氨酸三水合物理论值为=C 30. 44%，H 8. 96%，N :11. 83% (精确到小数点后两位)。2、差热分析
取本发明方法制备的盐酸赖氨酸三水合物进行差热分析，并于市购原料药做对照。结果表明本品在90 110°C之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。3、干燥失重及水分分析
将制备的盐酸赖氨酸三水合物在105°C干燥至恒重，减少量为22. 67% ；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为22. 61%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明本发明盐酸赖氨酸水合物含有3个分子的结晶水。4、稳定性分析
查阅相关资料，盐酸赖氨酸已知存在一水合物和二水合物，按照相关资料的方法制备盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物。盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物的制备
查阅相关资料，盐酸赖氨酸二水合物和盐酸赖氨酸一水合物较容易得到 盐酸赖氨酸二水合物制备
取适量盐酸赖氨酸原料药，置湿度65%恒温恒湿箱中72小时，取出，35°C干燥至恒重， 研碎，经验证得盐酸赖氨酸二水合物。盐酸赖氨酸一水合物制备
将盐酸赖氨酸二水合物，在65°C干燥至恒重，取出，经验证得盐酸赖氨酸一水合物盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物的验证盐酸赖氨酸一水合物=C6H14N2A · HCl · H2O的验证 1、元素分析结果:C :35. 91%, H 8. 54%, N :13. 96% ； 理论值C 35. 89%, H 8. 51%, N :13. 97% 与盐酸赖氨酸一水合物理论值相符。2、差热分析90 110°C之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有。3、干燥失重将制备的盐酸赖氨酸一水合物在105°C干燥至恒重，减少量为 8. 92% ；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为8. 88%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明制备的盐酸赖氨酸一水合物含有1个分子的结晶水。盐酸赖氨酸二水合物=C6H14N2A · HCl · 2H20的验证 1、元素分析结果:C :32. 95%, H 8. 76%, N :12. 81% ；
理论值C 32. 94%, H 8. 79%, N :12. 77%
与盐酸赖氨酸二水合物理论值相符。
2、差热分析90 110°C之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照
品没有。3、干燥失踪将制备的盐酸赖氨酸二水合物在105°C干燥至恒重，减少量为 16. 52% ；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为16. 47%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明制备的盐酸赖氨酸二水合物含有2个分子的结晶水。将本发明制备的盐酸赖氨酸三水合物进行高湿试验，并与市购盐酸赖氨酸原料和以上盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物做对照，于40°C下置相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置10天，分别于第2、4、6、8、10天取样检定，结果与0天样品检验结果比较，结果见表1
表权利要求
1.盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为C6H14N2A· HCl · 3H20。
2.权利要求1所述盐酸赖氨酸三水合物的制备方法，包括如下步骤(1)将4-8份重量的盐酸赖氨酸原料药，用12- 重量份的水在35°C溶解，搅拌30分钟；(2)将溶液过滤至结晶器中，保持温度30-35°C，加入70 100重量份的溶析剂，冷却到2 8°C，恒温6 8小时，待固体析出，过滤，得到固体物；(3)将固体物用5 10重量份的溶析剂润洗，在真空条件下干燥6 8小时，干燥温度 25 35°C，得到干燥固体；(4)将干燥固体过80-100目筛后摊平置于20 25°C，湿度75 85%的恒温恒湿箱中 60 72小时得固体物；(5)将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20°C，以每小时调高5°C调至 35°C，在35 °C干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的溶析剂为重量比7:3的乙醇和乙醚混合物。
4.注射用盐酸赖氨酸，由权利要求1所述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。
5.盐酸赖氨酸注射液，由权利要求1所述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为C6H14N2O2·HCl·3H20。盐酸赖氨酸三水合物的制备方法包括将盐酸赖氨酸原料药用水溶解、过滤至结晶器中，加入溶析剂，冷却到2～8℃，待固体析出，过滤，得到固体物。将固体物用溶析剂润洗，在真空条件下干燥得到干燥固体。将干燥固体过80-100目筛后摊平置于20～25℃，湿度75～85%的恒温恒湿箱中60～72小时。将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。本发明所得的盐酸赖氨酸三水合物，具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的盐酸赖氨酸一样。
文档编号C07C227/18GK102531936SQ201210008089
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者曾艺, 胡成忠 申请人:湖北美林药业有限公司