专利名称：一种7-甲氧基-1-萘乙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的关键中间体 7-甲氧基-I-萘乙胺的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀，是首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果，于2009年5月在欧洲批准上市。7-甲氧基-I-萘乙胺作为制备阿戈美拉汀最关键的中间体，其市场前景和经济效益因此而具有很大的潜力。7-甲氧基-I-萘乙胺在现有文献报道中的合成方法路线主要是通过中间体7-甲氧基-I-萘乙腈进行还原而得到最终产物。而中间体7-甲氧基-I-萘乙腈的合成方法往往存在环境问题或苛刻反应条件限制如低温或高压反应，如CN101735091A，US5194614中报道的7-甲氧基-I-萘乙腈的合成方法。而7-甲氧基-I-萘乙腈到产物的还原也往往需要高压氢化反应如 EP0447285，CN101161638A, ZL200510071611. 6 中报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新的7-甲氧基-I-萘乙胺的制备方法，该方法没有经过中间体7-甲氧基-I-萘乙腈的合成，避免了以往的高温高压等苛刻的反应条件，本发明的另外一个中间体化合物7-甲氧基-I-萘乙醇的合成采用了比较温和的硼氢化钠还原法，改进了传统的用到危险品氢化铝锂的还原方法。为了实现上述目的，本发明采取了如下技术措施一种7-甲氧基-I-萘乙胺的制备方法，其步骤如下I、以水和乙醇作为溶剂，通过加热，将原料7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯经硼氢化钠还原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙醇；其中，7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯和硼氢化钠的用量摩尔比为I : 2-5，反应温度为 700C -90O。2、在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为促进剂的条件下，使步骤I得到的7-甲氧基-I-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10°C下反应，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯；其中，7-甲氧基-I-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为 I 1-1.5 1-3。此磺酰化反应采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。3、将步骤2得到的7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺钾盐以N， N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，加热至50°C _90°C反应10-20小时，然后处理结晶干燥得到 7-甲氧基-I-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘；其中，7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量摩尔比为 I 1-1.5。
4、将步骤3得到的7-甲氧基-1_(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘通过氢氧化钠的水和乙醇溶液在40°C -90°C的温度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-I-萘乙胺。其中，7-甲氧基-1_(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘与氢氧化钠的用量摩尔比为 I 5-15。全部反应流程用反应式表示如下
权利要求
1.一种7_甲氧基-I-萘乙胺的制备方法，其步骤如下(1)、以水和乙醇作为溶剂，通过加热，将原料7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯经硼氢化钠还原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙醇；(2)、在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为促进剂的条件下，使步骤(I)得到的7-甲氧基-I-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10°C下进行磺酰化反应，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯；(3)、将步骤(2)得到的7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺钾盐以 N, N-二甲基甲酰胺为溶剂，加热至50°C-90°C反应10-20小时，然后处理结晶干燥得到7-甲氧基-I- (N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘；(4)、将步骤(3)得到的7-甲氧基-I-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘通过氢氧化钠的水和乙醇溶液在40°C-90°C的温度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-I-萘乙胺。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(I)中7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯和硼氢化钠的用量摩尔比为I :2_5，还原反应温度为70°C-90°C。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中7-甲氧基-I-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为I :1-1.5 :1-3，所述磺酰化反应采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量摩尔比为I :1-1. 5。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(4)中7-甲氧基-I-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘与氢氧化钠的用量摩尔比为I :5_15。
全文摘要
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及医药原料药阿戈美拉汀的关键中间体7-甲氧基-1-萘乙胺的一种新制备方法，其目的在于降低成本，优化工艺，便于工业化生产。本制备方法是以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯为原料，经过硼氢化钠还原得到7-甲氧基-1-萘乙醇，再通过甲磺酰化反应得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯再与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘，最后7-甲氧基-1-(N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)萘水解得到产品7-甲氧基-1-萘乙胺。本发明操作简单方便，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，纯度>98%，对环境无污染，适合工业化生产。
文档编号C07C217/60GK102603545SQ201210029710
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者周叶兵, 孙大成, 张圣波, 鲁东安 申请人:武汉万知生物医药有限公司