专利名称：一种醋酸加尼瑞克的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法。
背景技术：
醋酸加尼瑞克，英文名为Ganirelix Acetate，分子式为C84H121C1N18017，分子量为1690. 42294，是一种合成的十肽化合物，结构如下
权利要求
1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为O. 3 I. lmmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。
2.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤I)所述氨基树脂为RinkAmide树月旨、Rink Amide-MBHA Resin 树脂、Rink Amide-BHA Resin 树脂、Rink Amide-AM Resin 树月旨、sieber Resin 树脂或 Sieber-AM 树脂。
3.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述逐一偶联方式的偶联剂为二异丙基碳二亚胺/I-羟基苯并三唑、(苯并三唑-I-氧)三吡咯烷子基磷鎗六氟磷酸盐 /I-羟基苯并三唑、(苯并三唑-I-氧)-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟硼酸盐/ I-羟基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸盐/I-羟基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-卜氧)-N, N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸盐/I-羟基-7-偶氮苯并三唑体系。
4.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤2)所述Fmoc保护基团的其他氨基酸分别为 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg (Et) 2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg (Et) 2-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3- (3-pyridyl)-D-alanine、 Fmoc-4-Chloro-D-Phe-0H、Fmoc-D-2-Nal_0H。
5.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述乙酰化反应具体为加尼瑞克多肽树脂脱除氨基的保护基团，加入二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液反应2 3h;其中所述二氯甲烷、醋酸酐与吡啶的混合溶液中二氯甲烷与醋酸酐和吡啶的体积比为 10 : 7 : 6。
6.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述裂解的裂解剂为三氟乙酸与水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚与1，2_乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1，2_乙二硫醇的混合物。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚与1， 2-乙二硫醇的混合物中，所述三氟乙酸与茴香硫醚、茴香醚和1，2_乙二硫醇的体积比为 88 92 3 7 I 4 I 3。
8.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，步骤3)所述纯化为反相高效液相色谱纯化。
9.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于,步骤2)所述Fmoc-D-homoArg(Et) 2-0H 氨基酸，其由Fmoc-Lys-OH · HCl为起始原料合成。
10.根据权利要求9所述制备方法,其特征在于，所述Fmoc-D-homoArg(Et) 2_0H氨基酸的合成方法为取Fmoc-Lys-OH · HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液，期间通过补加NaOH水溶液维持反应体系pH值在9 10之间；乙氨基乙亚氨基甲磺酸水溶液滴加完毕之后反应液恢复室温继续搅拌4h，反应液过滤，收集滤液，用乙酸乙酯洗涤，调节水相PH值至6. 5，乙酸乙酯洗涤，旋干，无水乙醇提取有机物，乙醚结晶即得。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种醋酸加尼瑞克的制备方法。包括以下步骤1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度为0.3～1.1mmol/g的氨基树脂反应合成Fmoc-D-Ala-氨基树脂；2)Fmoc-D-Ala-氨基树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽树脂；3)加尼瑞克多肽树脂进行乙酰化反应，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，纯化、冻干得醋酸加尼瑞克。与现有技术相比，本发明所述制备方法操作简单、原料投入少、成本低、环境污染小、收率高，适合于醋酸加尼瑞克大规模产业化生产，并且制得的醋酸加尼瑞克纯度高、杂质含量低，具有可观的经济实用价值和广泛的应用前景。
文档编号C07K1/06GK102584945SQ201210028919
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月9日 优先权日2012年2月9日
发明者潘俊锋, 袁建成, 陆永章, 马亚平 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司