专利名称：2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学和药物治疗学领域。具体涉及一类2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其制备方法及它们在制备治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关的疾病如恶性肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
聚腺苷二憐酸核糖聚合酶(Poly(adenosine diphosphate [ADP] -ribose)polymerase, PARP)是一类存在于多数真核细胞中的细胞核酶。它的主要功能是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)为底物合成聚ADP核糖体(Poly(ADP-riboSe)，PAR)并将其转移至受体蛋白，调控蛋白的功能。(参考文献:Schreiber,V.；Dantzer,F.；Ame,J.C.；de Murcia,G.Poly (ADPribose):novel functionsfor an old molecule.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2006，7，517-528.)。PARP 家族已经有 16种同系物被发现，但就严格的结构和功能标准来讲仅有6个成员具有聚ADP核糖聚合酶的作用，分别是:PARP1，PARP2, PARP3, PARP4 (VPARP)，Tankyrasel 和 Tankyrase2，而其它家族成员很可能是作为单ADP核糖转移酶发挥作用(参考文献:Rouleau，M.；Patel, A.；Hendzel, M.J.；Kaufmann, S.H.；Poirier, G.G.PARP inhibition:PARP1 and beyond.Nat.Rev.Cancer 2010，10，293-301.)。在 PARP 家族中，仅 PARPl 和 PARP2 能够被 DNA 链的断裂激活并介导聚ADP核糖化,经由碱基切除修复(Base-excision repair,BER)途径参与DNA单链断裂损伤的修复。聚A·DP核糖化引起损伤部位的染色质解聚，启动修复机制，加速DNA损伤的修复，从这一方面讲PARPl和PARP2在整个过程中起着检测DNA损伤和信号传感器的双重作用。人类PARPl是一条分子量为113kDa的多肽链，包含3个功能性结构域。位于N-末端的DNA结合结构域(DNA binding domain, DBD)包含两个锋指(Zinc finger),识别DNA单链和双链断裂。自修饰结构域(Automodification domain)位于中间部分,PARPl通过该区与ADP核糖基结合，发生PARP自身聚腺苷二磷酸核糖基化。C-末端为催化结构域(Catalytic domain)，是把NAD+转化为ADP核糖的基础，是PARPl发挥作用的活性结构。人类PARP2是一条分子量为62kDa的多肽链。PARP2的DNA结合结构域与PARPl有所不同，相应地它的主要功能是识别损伤链上由于核苷酸丢失而形成的空隙。PARP2 C-末端的催化结构域与PARPl的催化结构域基本相似，但其结构上细微的差别还是反应出它们所催化的目标蛋白的差异。PARPl和PARP2通过碱基切除修复在DNA损伤修复、基因组稳定性、细胞凋亡调节方面发挥重要作用，使其成为近年来最受关注的抗肿瘤药物研究靶点之一ο (参考文献:Yelamos, J.；Farres, Jord1.；Llacuna, L.；Ampurdanes, C.；Caballero,J.M.PARP-1 and PARP-2:New players in tumour development.Am.J.Cancer Res.2011,I (3)，328-346.)。此外PARP在炎症发生、缺血再灌注等过程中发挥重要作用表明其在除恶性肿瘤之外疾病(如糖尿病、心血管疾病等)的治疗中也有潜在的应用价值。(参考文献:Peralta-Leal, A.；Rodriguez-Vargas, J.M.；Aguilar-Quesada, R.；Rodriguez, Μ.1.；Linares, J.L.；de Almodovar, M.R.；01iver, F.J.PARP inhibitors:new partners inthe therapy of cancer and inflammatory diseases.Free Radical Biol.Med.2009,47,13-26.) o2005年，Nature杂志报道了单独使用PARP1/2抑制剂对BRCA1/2缺失的乳腺细胞有显著抑制作用(参考文献:Bryant, H.E.;Schultz，N.；Thomas, H.D.；Parker, Κ.Μ.；Flower, D.；Lopez, E.；Kyle, S.;Meuth，M.；Curtin, N.J.；Helleday, T.Specific killingof BRCA2~deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature 2005，434，913-917.和 Farmer，H.;McCabe，N.；Lord, C.J.;Tutt，A.N.;Johnson，D.A.；Richardson, T.B.；Santarosa, M.；Dillon, K.J.；Hickson, 1.；Knights, C.;Martin，N.M.；Jackson, S.P.；Smith, G.C.；Ashworth, A.Targeting the DNA repair defect inBRCA mutant cells as a therapeutic strategy.Nature 2005，434，917-921.)，成为PARP1/2抑制剂单独应用于抗肿瘤治疗的突破性研究进展。DNA是不稳定的；暴露于恶劣的环境(例如:紫外辐射、离子辐射等)、正常的细胞代谢副产物、一些DNA化学键的断裂都会导致DNA损伤。为了维持基因组的完整稳定性，正常的人体细胞每天要进行成千上万次因各种因素造成的DNA损伤的修复。主要的DNA修复途径包括碱基切除修复、核苷酸切除修复(Nucleotide-excision repair，NER)、同源重组(Homologous recombination，HR)及非同源末端连接(Nonhomologous end joining，NHEJ)。其中 PARPI/2 参与的 BER是最主要的DNA单链断裂修复途径，HR是最主要的DNA双链断裂修复途径。(参考文献:Hoeijmakers, J.H.Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.Nature2001,411,366-74.) o BRCA1/2是著名的抑癌基因，是HR途径的关键修复因子。BRCAI/2缺陷增加DNA的不稳定性，导致恶性肿瘤的发生；这种细胞难以通过HR途径进行DNA双链断裂的修复，断裂最终导致细胞死亡。在BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞中，抑制PARP1/2将导致DNA单链断裂蓄积增加；当于行进中的复制叉碰撞时，DNA单链断裂将被转化为致死性双链断裂，最终导致细胞死亡。BRCA1/2缺陷与PARP1/2抑制共同杀伤细胞的这种现象称为协同致死(synthetic lethality)，利用协同致死现象为恶性肿瘤的治疗提供了新策略和新思路，并因此开启了 PARP1/2抑制剂作为高选择性新型抗肿瘤药物研发的新时代(参考文献:Kaelin,W.G., Jr.The concept of synthetic lethality in the context of anticancertherapy.Nat.Rev.Cancer 2005，5，689-698 ；He JXiYang CHiMiao ZH.PARP inhibitors aspromising cancer therapeutics.Acta Pharmacol.Sin.2010，31，1172-1180.)。第一代的PARP1/2抑制剂产生于30年前，大多为烟酰胺类似物，但缺乏选择性和有效性。第二代的PARP1/2抑制剂发展于20世纪90年代，建立了明确的构效关系，由此使PARP1/2抑制剂有了更明确的结构特征。这些特征包括电荷丰富的芳环结构；至少含有一个游离氢的甲酰胺基团利于形成氢键；相对于甲酰胺药效团的3-位必须存在一个不易断裂的化学键等等。(参考文献:Zaremba，T.； Curt in, N.J.PARP inhibitor developmentfor systemic cancer targeting.Ant1-Cancer Agents Med.Chem.2007，7，515-523.)。目前至少已有7种PARP1/2抑制剂作为新型抗肿瘤药进入临床试验，并在进一步进行中。(参考文献:C.Toulmondel，U.M.；Bonnefoi, H.A review of PARP inhibitors:from benchto bedside.Annals of Oncology 2011,22(2), 268-79 ；Ferraris, D.V.Evolution ofPoly (ADP-ribose)Polyme rase-1 (PARP-1)Inhibitors.From Concept to Clinic.J.Med.Chem.2010，53，4561-4584 ;和 He JX，Yang CH，Miao ZH.PARP inhibitors as promisingcancer therapeutics.Acta Pharmacol.Sin.2010，31，1172-1180.)，但这些抑制剂依然存在许多缺点，如口服生物利用度较低，对除PARP1/2以外的PARP亚型缺乏选择性等。众所周知，2-芳基苯并呋喃类化合物在天然产物中广泛存在，由于具有良好的生物活性和潜在的药用价值，一直以来受到科研工作者的密切关注。一方面天然产物学家不断从天然产物中提取分离出结构新颖的2-芳基苯并呋喃类化合物，并对其生物活性进行考察开发(参考文献:Halabalaki，M.;Aligiannis，N.;Papoutsi，Ζ.;Mitakou，S.;Moutsatsou，P.;Sekeris，C.;Skaltsounis，A.-L.Three New Arylobenzofuransfrom Onobrychis ebenoides and Evaluation of Their Binding Affinity for theEstrogen Receptor.J.Nat.Prod.2000，63，1672-1674 ;和 Tsai，1.L ;Hsieh，C._F.;Duh，
C.-Y.Additional Cytotoxic Neoligants From Perseaobovatifolia.Phytochemistry1998，48，1371-1375.)，另一方面化学家投入极大的精力发展优化一系列构建2-芳基苯并呋喃类化合物的方法(参考文献:Ziegert，R.E.；Torang, J.Knepper, K.；Brase, S.The Recent Impact of Solid—Phase Synthesis on Medicinally RelevantBenzoannelated O xygen Heterocycles.J.Comb.Chem.2005,7,147-169.和 Chen，C.Y.；Dormer, P.G.Synthesis of Benzo[b]furans via Cu1-Catalyzed Ring Closure.J.0rg.Chem.2005，70，6964-6967.和 Liang，Z.D.；Hou, W.Z.;Du，Y.F.；Zhang, Y.L ;Pan，Y.;Mao，
D.；Zhao, K.0xidative Aromatic C-O Bond Formation !Synthesis of3_FunctionalizedBenzo[b]furans by FeCl3-Mediated Ring Closure of a -ArglKetones.0rg.Lett.2009,21,4978-4981.等)。已报道的2-芳基苯并呋喃类化合物显示了多种活性，例如视黄酸受体(retinoic acid receptor，RAR)的激动剂(参考文献:Santin，E.P.；KhanwaIkarH.；Voegel, J.；Collette, P.;Mauvais，P.;Gronemeyer，H.；A.R.de Lera.HighlyPotent Naphthofuran-Based Retinoic Acid Receptor Agonists.ChemMedChem.2009,4，780-791.)、微管蛋白聚合(Tubulin Polymerization)的抑制剂(参考文献:Flynn，B.L.；Hamel E.；Jung, Μ.K.0ne-Pot Synthesis of Benzo[b]furan and IndoleInhibitors of Tubulin Polymerization.J.Med.Chem.2002，45，2670-2673.)、金属蛋白酶(Metalloproteinase)的抑制剂(参考文献:Nakatani，S.；Ikura, M.；Yamamoto, S.；Nishita, Y.;Itadani，S.;Habashita，H.;Sugiura，T.；Ogawa, K.;0hno，H.;Takahashi，K.；Nakai,H.;Toda，M.Design and synthesis of novel metalloproteinase inhibitors.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5402-5422.)以及抗菌剂(参考文献=Emirdag-Ozturk, S.；Karayildirim,T.；Anil,H.Synthesis of egonol derivatives and their antimicrobialactivities.Bioorg.Med.Chem.2011,18,1179-1188.)等等。其中一些化合物由于其良好的生物活性和潜在的巨大医药市场价值，已被申请知识产权保护，例如治疗前列腺素E2受体(prostaglandin E2 receptor)相关疾病的用途(专利号:W0 2008/098978)、治疗大麻受体(cannabinoid receptor)相关疾病的用途(专利号:W02011/022679)、治疗雌激素受体(estrogen receptor)相关疾病的用途(专利号:W0 2009/124968)、抗细菌和真菌感染的用途(专利号:W0 2005/047275)、治疗膀胱肌肉反射性收缩疾病的用途(专利号:EP0306226A2)等等。以上所述已报道的2-芳基苯并呋喃均未覆盖和涉及本发明所述的化合物及其作为PARP1/2抑制剂的内容。基于以上原因，发明人设计合成了一类新型高选择性2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类PARP1/2抑制剂。本发明所涉及化合物具有明确的构效关系，部分化合物如5b对PARP1/2具有高度的选择性，而且有很好的生物利用度(大鼠灌胃给予5b 10mg/kg后的绝对生物利用度为58.9%，而II期临床试验化合物AZD2281的大鼠口服生物利用度仅为11.1% )。该类新型PARP1/2抑制剂有望成为新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类通式I所示的2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺化合物或其药理或生理上可接受的盐，
权利要求
1.如通式I所示的2-芳基-苯并呋喃-7-甲酰胺化合物或其药理或生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中， R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、哌啶-4-基或(R)四氢呋喃-3-基； R2为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、哌啶-4-基或(R)四氢呋喃-3-基； 或者R1和R2与N形成未取代或取代的吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基或四氢吡咯基，其中，所述取代基为在N上的甲基； R3为氢原子； R4为氟原子；X 为 CH、CF 或 N ;Y为 CH、CF 或 N0
3.根据权利要求2所述的化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中， R1为氢或甲基； R2为甲基、异丙基、环丙基、哌唳_4_基或(R)四氢呋喃_3_基； 或者R1和R2与N形成未取代或取代的吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基或四氢吡咯基，其中，所述取代基为在N上的甲基； R3为氢原子； R4为氟原子；X 为 CH、CF 或 N ;Y为 CH、CF 或 N0
4.根据权利要求3所述的化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中，所述化合物分别为如下所示化合物:
5.根据权利要求1-4之一所述的化合物或其药理或生理上可接受的盐，其中所述药理或生理上可接受的盐为盐酸盐。
6.根据权利要求1-4之一所述化合物的制备方法，该方法的合成路线如方案I所示:
7.权利要求1-5之一所述化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备与PARP相关疾病药物上的用途。
8.根据权利要求7所述的用`途，其中，所述与PARP相关疾病药物为抗肿瘤、抗炎药物。
全文摘要
本发明提供了一种如通式I所示的2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺化合物或其药理或生理上可接受的盐，其制备方法及它们在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4的直链或支链烷基、C3-C4的环烷基或者含有氧或氮的饱和五元或六元杂环基；或者R1和R2与N形成含有至少一个杂原子的未取代或取代的饱和的五元或六元杂环基，其中，所述杂原子为O、N和S，所述取代基为在N上的甲基；R3为氢原子或氯原子；R4为氢原子或氟原子；X为CH、CF或N；Y为CH、CF或N。
文档编号C07D307/81GK103242273SQ20121002889
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月9日 优先权日2012年2月9日
发明者杨春皓, 缪泽鸿, 丁健, 王猛, 贺金雪, 谭村, 陈奕 申请人:中国科学院上海药物研究所