专利名称：一种炎琥宁原料药制备方法
技术领域：
本发明涉及炎琥宁的制备方法，属药物化学领域。
背景技术：
炎琥宁化学名为14-脱氧-11，12- 二脱氢穿心莲内酯_3，19- 二琥珀酸半酯钠钾盐，有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，炎琥宁及其注射液在国家药品标准中均有收录。目前炎琥宁的制备方法有如下公开文献报道
发明专利CN1557812 “穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂”其方法为取处方量的炎琥宁，注射用水配成悬浊液，然后用一定量的2-4%的碳酸氢钠溶液溶解澄清，并调pH值在6. 5-7. 5范围内，加活性炭脱色过滤，澄清合格后，灌装灭菌。发明专利CN1927854A “炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法”，所述炎琥宁的制备方法包括酯化反应和成盐反应，酯化反应是将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，收率在70%左右；成盐反应是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与K0H、KHC03或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用 NaOH, NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节pH值至7_8，经后处理得到炎琥宁。该制备方法中不加入任何抗氧剂，为了避免氧化、降解反应，而是采用程序升温，长时间在氮气保护下进行反应，反应中加入过量的吡啶脱水。在成盐反应中用水作溶剂，用稀碱溶液调PH值，溶剂用量大，产品纯度只有96%左右，需要通过吸附剂提纯后，才能满足标准要求。发明专利CN101270101“炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法”，将穿琥宁溶于所述穿琥宁4-5倍质量的注射用水中，然后用0. 1-0. 2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7. I 7. 5 ;然后加入活性炭除杂质，依次用0. 45 ii m、0. 22 ii m的微孔滤膜过滤，收集滤液,将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。产品收率高，但是未经结晶处理，直接冻干，能源消耗大，且反应过程中产生的副产物未经分离，影响产品质量。发明专利CN101016283 “喷雾干燥法制备炎琥宁”，对炎琥宁反应溶液的固化过程进行改进，将炎琥宁反应溶液加入喷雾干燥器进行喷雾干燥制得炎琥宁成品，该生产方法不需要使用丙酮、乙醇等有机溶剂，产品收率较高，但是反应过程中产生的副产物同样未经分离，影响产品质量。另外，“脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究”(《中草药通讯》 1978年第8期)报道了由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠及无水吡啶在真空度520 620 mmHg条件下，沸水浴中回流反应得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。该方法在真空度 52(T 620 mmHg条件下，沸水浴中回流反应，实际操作过程中较难控制，且容易树脂化，后处理中加水固化不易析晶疏散，产品色泽偏黄。“脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进”(2006《安徽医药》)对上述工艺进行了改进，在反应体系中大量加入抗氧剂，取消了真空反应条件，但是产品收率只有41. 7%，没有产业化价值
发明内容
本发明目的在于提供一种高收率、高纯度、便于工业化生产应用的炎琥宁原料药的制备新方法，
为实现本发明目的，技术方案如下
该方法以穿心莲内酯为原料，在催化剂作用下，与琥珀酸酐发生反应，高收率、高质量得到14-脱氧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)中间体，该中间体与混合盐反应、结晶直接得到符合注射用标准的炎琥宁。具体通过如下步骤实现
(I)酯化反应在惰性气体保护下，常压，催化剂作用下，穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐50-100°C加热反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；所用催化剂为4，4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、三乙烯基二胺 (DABC0)、二甲基苯胺(DMA)以及氧化铝等中的一种或者几种。(2)成盐反应将上述得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在混合溶剂中与KHCO3* K2CO3和NaHCO3或Na2CO3的混合水溶液于4(T60°C温度下反应，控制pH值在7-8. 5之间，经后处理得到炎琥宁。所述的混合溶剂为丙酮或者醇类极性溶剂与水的混合物。其中，步骤(I)酯化反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:3. f 1:7;反应中吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-5倍；催化剂的用量为穿心莲内酯摩尔量的0. 3%-5% ;后处理包括回收吡啶、醋酸溶液结晶、精制和干燥。步骤(2)中成盐反应在加热条件下进行。反应中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与 KHCO3或K2CO3和NaHCO3或Na2CO3的混合水溶液中的钠离子和钾离子的总摩尔比例为I : I. 8 I :2. 5，其中KHCO3或K2CO3和NaHCO3或Na2CO3的混合水溶液中钠离子、钾离子的摩尔比为2/3 3/2，KHCO3或K2CO3和NaHCO3或Na2CO3的混合水溶液为近饱和溶液；反应时间为 20分钟到I小时；所述的醇类极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种。后处理包括活性炭脱水、过滤、-5飞。C结晶，过滤，干燥。本发明对炎琥宁原料药的制备工艺进行了改进，在脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的制备过程中加入了催化剂、反应条件温和、通过醋酸溶液和醇溶液分别结晶和精制，产品收率在90%以上，纯度大于93%。在脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐的制备过程中采用了以有机溶剂为主要介质的反应体系，钠钾离子同时成盐，在低温下结晶，反应总收率大于70%， 纯度大于98%，有关物质含量小于1%。，比现有技术更简单、收率高、质量好。
具体实施例方式下面结合具体实施例详细描述本发明，所述实施例用于理解本发明而不限制本发明。实施例一
1)14-脱氧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将穿心莲内酯500克(I. 42mol)，琥珀酸酐510克(5. lmol)，DABCO 5克，吡啶1200mL 置于反应瓶中，搅拌下氮气保护下加热至80°C，并在此温度下保温7小时，减压回收吡啶， 降温至500C，加入质量百分比30%的乙酸水溶液2500mL结晶、过滤，所得固体用质量百分比 75%的乙醇重结晶，过滤、干燥得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯734克，乳白色固体，产率94%。
2)4-脱氢-11，12- 二脱氢穿心莲内酯_3，19- 二琥珀酸半酯钠钾盐(炎琥宁)的制备
将上述制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯500克(0.91mol)、质量百分比75%乙醇 1500mL，加热至45°C恒温，搅拌下缓慢加入碳酸氢钠68克和碳酸钾69克(两者混合制成近饱和溶液)，控制PH值在7-8. 5，反应25分钟后加入活性炭脱色5分钟，热滤，滤液加入无水乙醇4000mL，搅拌下，缓慢降温至0°C，结晶2小时，过滤，真空干燥得炎琥宁471克，纯度 99. 1%，产率 85. 2%o实施例二
1)14-脱氧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将穿心莲内酯500克(I. 42mol)，琥珀酸酐568克(5. 68mol)，DMAP 8克，吡啶IOOOmL 置于反应瓶中，搅拌氮气保护下加热至100°C，并在此温度下保温4小时，减压回收吡啶，降温至30°C，加入质量百分比20%的乙酸水溶液3000 mL结晶、过滤，所得固体用质量百分比 75%的乙醇重结晶，过滤、干燥得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯718克，乳白色固体，产率92%。2)4-脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钠钾盐(炎琥宁)的制备
将上述制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯500克(0.91mol)、质量百分比60%丙酮 1500mL，加热至48°C恒温，搅拌下缓慢加入碳酸氢钾81克和碳酸钠57克(两者混合制成近饱和溶液)，控制PH值在7-8. 5，反应15分钟后加入活性炭脱色5分钟，热滤，滤液加入丙酮 3000 mL,搅拌下，缓慢降0°C，结晶2小时，过滤，真空干燥得炎琥宁461克，纯度98. 7%，产率 83%。实施例三
1)14-脱氧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)的制备
将穿心莲内酯500克(I. 42mol)，琥珀酸酐568克(5. 68mol)，DMF 3克，吡啶1500mL置于反应瓶中，搅拌下氮气保护下加热至70°C，并在此温度下保温6小时，减压回收吡啶，直接加入质量百分比30%的乙酸水溶液2500 mL结晶、过滤，所得固体用质量百分比75%的乙醇重结晶，过滤、干燥得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯703克，乳白色固体，产率90%。2) 14-脱氧-11，12- 二脱氢穿心莲内酯_3，19- 二琥珀酸半酯钠钾盐(炎琥宁)的制备
将上述制得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯500克(0.91mol)、质量百分比70%丙醇2000 mL，加热至60°C恒温，搅拌下缓慢加入碳酸氢钾81克和碳酸钠57克(两者混合制成近饱和溶液)，控制PH值在7-8. 5，反应15分钟后加入活性炭脱色5分钟，热滤，滤液加入丙醇3000 mL,搅拌下，缓慢降至5°C，结晶2小时，过滤，真空干燥得炎琥宁439克，纯度99. 2%，产率 79% 。
权利要求
1.一种炎琥宁原料药制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现(1)酯化反应在惰性气体保护下，常压，催化剂作用下，穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐50-100°C加热反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；所用催化剂为4，4-二甲基胺基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙烯基二胺、二甲基苯胺或氧化铝中的一种或者几种；(2)成盐反应将上述得到的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在混合溶剂中与KHCO3或 K2CO3和NaHCO3或Na2CO3的混合水溶液于4(T60°C温度下反应，控制pH值在7-8. 5之间，经后处理得到炎琥宁；所述的混合溶剂为丙酮或者醇类极性溶剂与水的混合物。
2.根据权利要求I所述的炎琥宁原料药制备方法，其中，步骤(I)中催化剂的用量为穿心莲内酯摩尔量的O. 3%-5% ;穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为I :3. 1-1 7 ;吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-5倍。
3.根据权利要求I所述的炎琥宁原料药制备方法，其中，步骤(2)中所用的钾、钠离子的总摩尔量为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯摩尔量的O. 8-1. 2倍；钾离子和钠离子的摩尔比为 2 :3 3 :2。
4.根据权利要求I所述的炎琥宁原料药制备方法，其中，步骤(2)中所用盐水溶液的浓度为近饱和溶液。
5.根据权利要求I所述的炎琥宁原料药制备方法，其中，步骤(2)中所述的醇类极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种炎琥宁原料药的制备新方法，属药物化学领域。该方法以穿心莲内酯为原料，在催化剂作用下，与琥珀酸酐发生反应，高收率、高质量得到14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)中间体，该中间体与混合盐反应、结晶直接得到符合注射用标准的炎琥宁。本发明反应条件温和，反应总收率大于70%，纯度大于98%，适合工业化生产。
文档编号C07D307/58GK102584752SQ20121003366
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月15日 优先权日2011年12月27日
发明者冯俊平, 冯汉书, 季明志, 徐海伟, 朱松林, 苑鹏飞, 裴珊珊, 郑丰渠, 马芳, 黄占海 申请人:开封制药(集团)有限公司, 河南辅仁医药科技开发有限公司