专利名称：一种雷奈酸锶的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域。具体涉及用于治疗骨质疏松症的化学药雷奈酸锶新的制备方法。
背景技术：
雷奈酸银(Strontium Ranelic)化学名为5_[二(羧甲基)氨基]-3_羧甲基_4_氰基-2-噻吩羧酸二银盐，如结构式I所不。
雷奈酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸(ranelic acid)形成的大分子络合物。其中锶是骨骼的重要的组成部分，它能促进骨骼的发育和类骨质的形成，并有调节钙代谢的作用。在许多治疗骨质疏松的药物中，雷奈酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的治疗骨质疏松的药物，由于该药物有很好的生物利用度和耐受性，雷奈酸锶的临床应用和进一步研究对骨质疏松症的预防和治疗将会有重要意义。欧洲专利说明书EP0415850已经描述了雷奈酸锶及其四水合物、七水合物和八水合物的制备方法及治疗用途。第一种方法将2-[N，N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩_5_羧酸四乙酯(式II化合物)加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水层用盐酸酸化后，再用酸性硫酸基树脂处理去除钠离子。残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮重结晶，生成雷奈酸(式III 化合物)，后与氯化锶在水中成盐得雷奈酸锶。IIIII
第二种方法将2-[N, N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 (式II化合物)加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，然后蒸出乙醇和水，得四钠盐固体，然后与氣化银成盐制备雷奈Ife银
第三种方法将2-[N，N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 (式II化合物)加入醇水混合的氢氧化锶溶液中水解，然后蒸出乙醇，水溶液加热到100°C， 热过滤，残渣经水洗制得雷奈酸锶。该专利得到的纯度不高，实验操作也比较麻烦。中国专利200610014798公开了雷奈酸锶七水合物的制备方法，该方法将 2-[N, N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四酯在适量氢氧化钠水醇溶液中回流5-6小时，水解过程保持pH值10以上，然后再加入20-60%乙醇，随后直接加入2-2. 5 倍摩尔量氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干；加水回流，除去粗品中包裹少量盐,热过滤, 收集产品。该方法纯度有所提高，总杂小于0.5%，但单杂仍大于O. 1%，而且需要蒸除乙醇。中国专利CN102241663取Imol细粉(过30 120目筛)的2-[N，N-二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四酯，加入氢氧化钠，加入水搅拌3飞个小时，待溶解后过滤，滤液40°C反应两小时后,放置过夜,加入含有氯化银的水溶液,在搅拌反应5小时以上，析出类白色固体，过滤，水洗滤饼至中性。烘干，得雷奈酸锶八水合物。该方法虽然对上述问题进行了改进，但是反应费时费力。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷奈酸锶的制备方法。克服以往的制备方法存在的纯度偏低，制备工艺比较繁琐，生产成本高的不足。本发明方法包括下述步骤
1、将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到反应瓶中，再按每10g2-[N，N- 二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯30ml 的比例向反应体系加入乙酸乙酯，加热溶解；
2、按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应40ml的比例向步骤I形成的的热溶液中加入正己烷，加完后降温至至析出晶体物，然后过滤出晶体，再用正己烷洗涤晶体，烘干后得类白色化合物；
3、将步骤2所得的类白色化合物加入到醇水混合溶剂中，醇、水的用量按每使用 10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加水40ml，无水乙醇12. 5ml，控温小于40°C，再按每使用10g2_[N，N_ 二(羧甲基)氨基]_3_氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应18. 5g的比例氢氧化钠固体，加毕，将体系升温，控温在70-90°C水解 3-4h ；
4、向步骤3结束水解溶液中按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应6. 15g的比例向加入六水合氯化锶和IOml水，保持水解时的温度反应l_2h，反应结束后趁热过滤，滤饼用沸水洗涤，烘干，得雷奈酸锶。本发明的积极效果是在合成2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻-5-羧酸四乙酯时使用混合溶剂进行精制，减少了精制次数的同时也得到较纯的中间体；在合成雷奈酸锶时使用醇水混合溶剂，醇的比例少，少部分的乙醇有助于反应进行而且可以使雷奈酸锶的含水量稳定。同时也减少了蒸除乙醇麻烦。使用本发明的方法，反应条件温和、合成步骤简单、产品质量稳定、收率达90-95%，适合工业化生产的高纯度雷奈酸锶。为确证按发明方法合成的雷奈酸锶原料药组成和结构，采用了红外光谱仪，与对照品比较，对供试品的组成及结构进行了表征。对照品与供试品的红外谱图基本相同，各谱带的位置和相对强度基本对应。本发明方法得到的产品用辛烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以水(用磷酸调节pH至
2.O)-甲醇-四氢呋喃(91 4 :5)为流动相；流速为I. Oml/min ;柱温30°C;检测波长240nm。 对本发明所得产品进行检测，结果为纯度大于99. 0%，总杂小于1.0%，单个杂质小于O. 10%。
具体实施例方式
I、将雷奈酸锶的中间体2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯20g加入到反应瓶中，再向反应体系加入60ml乙酸乙酯，加热溶解。2、向步骤I的溶解液中加入80ml正己烷，加毕，降温析晶，然后过滤，正己烷洗涤， 烘干，即得类白色化合物；
3、将步骤2所得类白色化合物加入到三口瓶中，再向该三口瓶中加入纯化水80ml，无水乙醇25ml，在控温小于40°C情况下，加入3. 7g氢氧化钠固体，加毕，将体系升温，控温在 70-90°C水解 4h。4、向步骤3的水解液中加入12. 3g六水合氯化银和IOml水,70_90°C温度下保温反应lh，结束反应后趁热过滤，滤饼用沸水洗涤，烘干，得类白色雷奈酸锶粗品。5、将步骤4所得的雷奈酸锶粗品和80ml水加到反应瓶中，加热至85_95°C搅拌 Ih,搅拌完成后趁热过滤，用沸水洗涤滤饼，烘干后即得最终雷奈酸锶产品。
权利要求
1.一种雷奈酸锶的制备方法，其特征是包括下述步骤(1)将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到反应瓶中，再按每10g2-[N，N- 二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 30ml的比例向反应体系加入乙酸乙酯，加热溶解；(2)按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应40ml的比例向步骤(I)形成的的热溶液中加入正己烷，加完后降温至至析出晶体物， 然后过滤出晶体，再用正己烷洗涤晶体，烘干后得类白色化合物；(3)将步骤(2)所得的类白色化合物加入到醇水混合溶剂中，醇、水的用量按每使用 10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加水40ml、无水乙醇12. 5ml，控温小于40°C，再按每使用10g2_[N，N_ 二(羧甲基)氨基]_3_氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应18. 5g的比例氢氧化钠固体，加毕，将体系升温，控温在70-90°C水解 3-4h ；(4)向步骤(3)结束水解溶液中按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯对应6. 15g的比例向加入六水合氯化锶和IOml水，保持水解时的温度反应l_2h，反应结束后趁热过滤，滤饼用沸水洗涤，烘干，得雷奈酸锶。
全文摘要
本发明涉及一种雷奈酸锶中间体的精制方法及雷奈酸锶的制备工艺。本发明的特征在于制备其中间体(2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯)采用混合溶剂进行精制得到较纯的产品；雷奈酸锶的合成是将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到醇水混合溶剂中，加入氢氧化钠高温水解3~4h后，加入六水合氯化锶保温反应1~2h，过滤，洗涤，烘干，得类白色雷奈酸锶。与报道工艺相比该制备方法操作简单，反应条件温和，适于工业化生产。
文档编号C07D333/38GK102603708SQ201210033610
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者曹翠, 林子琦, 白冰, 阎君 申请人:吉林修正药业新药开发有限公司