专利名称：一种赖诺普利中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，尤其是涉及一种Ne-保护基-Na-[⑶-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸化合物的制备方法。
背景技术：
Ne-保护基-Na- [ (S)-I-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸(Ne-三氟乙酰基-Na- [(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ia，Ne-叔丁氧羰基-Na- [(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ib，)是合成新型血管紧张素转换酶抑制药赖诺普利(Iisinopril)的重要中间体。现有技术中，分别以b_苯甲酰丙烯酸乙酯和a-氧代苯丁酸乙酯为起始原料来合成，以a-氧代苯丁酸乙酯为原料的合成路线如下
权利要求
1.一种赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (I)将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；(2)冷却到0-10°C，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，在0-10°C下继续反应O. 5-lh ；(3)再在室温下反应2-6h ；(4)反应毕，加入水，用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得； 或者采用以下步骤 (I)将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；(2)冷却至0-10°C，然后滴加三乙酰氧基硼氢化钠与反应溶剂的混合液，在0-10°C下继续反应O. 5-lh ；(3)再在室温下反应2-6h ； (4)反应毕，力口入水；用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得； 所述保护基为三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
2.根据权利要求I所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求I或2所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求I或2所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸与a-氧代苯丁酸乙酯与三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸的摩尔比为O. 75-1. I I O. 75-1. 5 O. 4-1. O0
5.根据权利要求4所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸a-氧代苯丁酸乙酯三乙酰氧基硼氢化钠冰醋酸的摩尔比为 O. 90-1. 05 I I. 05-1. 2 O. 75-0. 85。
全文摘要
一种赖诺普利中间体的制备方法，包括以下步骤将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠、冰醋酸和反应溶剂混合搅拌均匀；冷却，滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，继续反应；再在室温下反应2-6h；反应毕，加入水，萃取，重结晶，过滤，干燥，即得。所述各原料的滴加及反应先后顺序可以调整。本发明采用NaBH(OAc)3替代NaBH3CN，避免了有毒副产物的产生，对环境友好，反应在常压下进行，能提高收率和安全性，提高所得产物中S异构体的含量，降低成本。
文档编号C07K1/107GK102617704SQ201210065089
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月14日 优先权日2012年3月14日
发明者吴健龙, 姚峰 申请人:江西迪瑞合成化工有限公司