专利名称：一种非离子型碘造影剂中间体2－异丙基－5－羧基－1，3－二氧六环的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体2 —异丙基一5 一羧基一 1，3 —二氧六环的制备方法。
背景技术：
碘比醇注射液，化学名为5— [3—羟基一2—羟甲基丙酰胺]— N’，N”一二甲基一N’，N”一二一(2，3—二羟基丙基)一2，4，6 —三碘间苯二酰胺，是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型含碘造影剂。具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，主要用于尿路及血管造影。国内尚无完整的碘比醇的生产工艺，主要依赖于进口，而本发明的精制产品2 —异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环为碘比醇的重要中间体。曾有文献[刘洋，黄启茂，柏正武，等·武汉工程大学学报，2008，30 (2) 27-30]报道了 2—异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环的合成路线。在该文献中，以吡啶为溶剂进行反应，再以氯仿为溶剂进行重结晶，产率为64%。但该路线有明显缺陷(I)将吡啶作为溶剂进行反应时，容易被氧化而使产品有颜色，难以脱色；(2)重结晶时产品为糊状，不容易过滤，不便于工业化生产；(3)氯仿在光照条件下被空气氧化成一种剧毒的化合物，即光气，再则，吡啶的毒性也较大，光气和吡啶都可经呼吸道、消化道和皮肤进入机体，对生产操作者身体的伤害较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种非离子型碘造影剂中间体2 —异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环的制备方法，降低了产品和环境的污染，提
高了重结晶的产率。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种非离子型碘造影剂中间体2 一异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环的制备方法，以碱性化合物为催化剂，用2 —异丙基一 5，5 —二羧基一 1，3 —二氧六环为原料，在溶剂存在下发生脱羧反应得到粗产物，然后对该粗产物进行重结晶，得到2 —异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环。按上述方案，碱按上述方案性化合物为氨水、吡啶、N, N 一二甲氨基吡啶或有机胺类化合物，其中I mol 2—异丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六环发生脱羧反应所需的催化剂为 O. 005—0. I mol ο按上述方案，所述溶剂为沸点在85— 200°C内的醚类、酰胺类、单环芳烃类或亚砜类化合物，其中I mol 2—异丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六环发生脱羧反应所需要的溶剂为100— 240 ml。按上述方案，所述的脱羧反应温度为85— 200°C。按上述方案，重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮和甲苯中的一种或几种，溶剂B为沸点在30— 120°C内的烷烃，其中溶剂A和溶剂B的体积比为I : I一 10，每克粗产物重结晶时所需要的重结晶溶剂体积为 I—4 ml。按上述方案，所述的溶剂B为正己烷、环己烷、戊烷、庚烷和沸程在30— 120°C内的石油醚中的任意一种。本发明的反应方程式是
权利要求
1.一种非离子型碘造影剂中间体2 —异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环的制备方法，以碱性化合物为催化剂，用2 —异丙基一 5，5 —二羧基一 1，3 —二氧六环为原料，在溶剂存在下发生脱羧反应得到粗产物，然后对该粗产物进行重结晶，得到2 —异丙基一 5 —羧基一1，3 —二氧六环。
2.根据权利要求I所述的非离子型碘造影剂中间体2—异丙基一 5 —羧基一 1，3 -二氧六环的制备方法，其特征在于碱性化合物为氨水、吡啶、N, N 一二甲氨基吡啶或有机胺类化合物，其中I mol 2—异丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六环发生脱羧反应所需的催化剂为 O. 005—0. I mol ο
3.根据权利要求I或2所述的非离子型碘造影剂中间体2—异丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六环的制备方法，其特征在于所述溶剂为沸点在.85— 200°C内的醚类、酰胺类、单环芳烃类或亚砜类化合物，其中I mol 2—异丙基一 5，5—二羧基一 1，3 —二氧六环发生脱羧反应所需要的溶剂为100— 240 ml。
4.根据权利要求I或2所述的非离子型碘造影剂中间体2—异丙基一 5 —羧基一 1，.3 —二氧六环的制备方法，其特征在于所述的脱羧反应温度为85— 200°C。
5.根据权利要求I或2所述的非离子型碘造影剂中间体2—异丙基一 5 —羧基一 1，.3 —二氧六环的制备方法，其特征在于重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮和甲苯中的一种或几种，溶剂B为沸点在30— 120°C内的烷烃，其中溶剂A和溶剂B的体积比为I : I一 10，每克粗产物重结晶时所需要的重结晶溶剂体积为I一 4 ml ο
6.根据权利要求5所述的非离子型碘造影剂中间体2—异丙基一 5 —羧基一 I，3 —二氧六环的制备方法，其特征在于所述的溶剂B为正己烷、环己烷、戊烷、庚烷和沸程在30—.120°C内的石油醚中的任意一种。
全文摘要
本发明涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法，在碱性化合物的催化作用下，以沸点在85—200℃内的醚类、酰胺类、单环芳烃类及亚砜类化合物为溶剂，2－异丙基－5，5－二羧基－1，3－二氧六环发生脱羧反应，得到2－异丙基－5－羧基－1，3－二氧六环粗产物，以乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮及甲苯中的一种或几种与沸点在30—120℃内的烷烃组成的混合物为溶剂对该粗产物进行重结晶，得到白色片状的晶体。本发明的优点在于选用一些低毒、性质稳定的溶剂作为脱羧反应的溶剂和重结晶的溶剂，降低了杂质对产品和环境的污染；提高了重结晶的产率；并且反应条件和重结晶的工艺简单，便于工业化生产。
文档编号C07D319/06GK102633767SQ20121010067
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月9日 优先权日2012年4月9日
发明者奚江波, 季珉, 李凯, 柏正武, 陈伟, 黄齐茂 申请人:季珉, 武汉工程大学