专利名称：一种邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，以及这种化合物的制备方法及用途。更确切讲是本发明涉及一种邻硝基芳酰氮芥衍生物，以及这种衍生物的制备方法和用途。
背景技术：
氮芥是最早的抗肿瘤药物之一。它在体内形成高度活泼的こ撑亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中的富电子基团(如羟基、氨基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。氮芥类化合物属于细胞毒类药物，是非结构专一性抗肿瘤生物烷化剂，其中N，N-(2-氯こ基)氨基是抗肿瘤活性功能基。氮芥类药物研究开发活跃，临床氮芥类药物众多，在治疗肿瘤方面发挥了重要作用，并在国内外得到广泛的运用。但氮芥类化合物在抑制和杀伤增生活跃的肿瘤细胞的同吋，对其它增生较快的正常细胞，如骨髄瘤细胞，肠上皮细胞，毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髄抑制、脱发等。因此，氮芥类化合物存在不良反应多、毒性大、选择性低等问题。(Caoutsis C, Sambani, C ；Trafalis, D. T. P ；Peristeris, P. Eur. Mixed Disulfideof β -Mercap-β -pentamethylene-propionic Acid and Cysteine[I(Lノ-Amino 5,5-penta-menthylene-3,4-dithiahexane-l, 6-dicarboxylic Acid, MCPA-ss-lys][J].J. Med.Chem. 1999,34 :645-652 ；Coggiola B, Pagliai F, Allegrone G, et al. Synthesisand biological activity of mustard derivatives of combretastatins[J]. Bioorg.Med. Chem. Lett, 2005,15 (15) :3551-3554.;李明喜，郑法雷，抗肿瘤(化疗)药的肾毒性[J].内科急危重症杂志，1997，3(1)，39-40 ;秦少波，抗肿瘤化疗药物对心脏的毒性反应[J]，中国实用医药，2009,4(25)，254-255 ;梁昱，抗肿瘤化疗药物所致的神经毒性研究进展[J]，临床内科杂志，2006,23(6), 430-432.)
发明内容
本发明提供ー类新的邻硝基芳酰氮芥衍生物，这类化合物可克服现有技术不足，能够降低盐酸氮芥的毒性，显著提高盐酸氮芥的肿瘤治疗效果。本发明同时提供这种化合物的用途及其制备方法。本发明的邻硝基芳酰氮芥衍生物參见式I，
权利要求
1.如下式所示的邻硝基芳酰氮芥衍生物，
2.权利要求I所述的邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备方法，其特征是以碳酸钠为缚酸齐U，将酰氯在干燥丙酮中加热搅拌，点滴二乙醇胺的丙酮溶液，回流充分反应后蒸干丙酮，加蒸馏水溶解，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经浓缩，硅胶柱层析得到二羟基化合物，再以所得的二羟基化合物与氯化亚砜在二氯甲烷中反应得目标产物。
3.权利要求I所述的邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备方法，其特征是二乙醇胺与氯化亚砜溶于二氯甲烷中，冰浴搅拌条件下充分反应后除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷，得到二氯乙胺的盐酸盐，将二氯乙胺的盐酸盐再与酰氯在冰浴中依Schotten-Baumann反应,得到目标产物。
4.根据权利要求3所述的邻硝基芳酰氮芥衍生物的制备方法，其特征是先将.0.028mol 二乙醇氨与150ml氯仿加入具干燥管的反应容器中，搅拌使成混悬液，冰浴下点滴加入0. 084mol氯化亚砜和50ml氯仿，室温搅拌充分反应后除去过量的氯化亚砜和溶剂氯仿，再经过滤干燥得到N，N- 二-氯乙基胺盐酸盐；将0. 138mol邻硝基苯乙酸溶于25ml二氯甲烷溶液中，搅拌并升温至40°C，点滴加入0. 437mol氯化亚砜，回流充分反应后蒸馏得2邻硝基苯乙酸酰氯；将0. 013mol的N，N- 二-氯乙基胺盐酸盐溶于25ml水中，同时点滴加入IN 15ml的氢氧化钠溶液和2邻硝基苯乙酸酰氯的丙酮溶液(5-15M)，充分反应后过滤得到目标产物。
5.权利要求I所述的邻硝基芳酰氮芥衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种邻硝基芳酰氮芥衍生物，以及这种衍生物的制备方法和用途。本发明的邻硝基芳酰氮芥衍生物参见下式，式中R为邻硝基苯基或邻硝基苯氧基。本发明的邻硝基芳酰氮芥衍生物的一种制备方法是以碳酸钠为缚酸剂，将酰氯在干燥丙酮中反应、萃取、硅胶柱层析得到二羟基化合物，再与氯化亚砜在二氯甲烷中反应得目标物；本发明还提供了邻硝基芳酰氮芥衍生物的另一种制备方法。
文档编号C07C231/12GK102675140SQ20121017670
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者杨欢, 董永喜, 贺殿, 邱楠楠 申请人:兰州大学