专利名称：一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法
技术领域：
本发明涉及ニ氟甲基吡唑类化合物的合成方法，特别涉及ー种3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的连续化合成方法。
背景技术：
3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯是ニ氟甲基吡唑类化合物的ー种，主要用于合成吡唑羧酸酰胺类杀菌剂。吡唑羧酸酰胺类杀菌剂是ー种新颖的高效杀真菌剂，对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦以及大量种子中的真菌防治。
3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的合成方法较多，但有エ业化应用潜力的合成路线是2-こ氧基亚甲基-4，4_ ニ氟こ酰こ酸こ酯与甲基肼缩合的エ艺路线。中国专利公开号CN1968934A，
公开日2007年5月23日，发明名称N —(邻苯基)一 I 一甲基一 3 —二氟甲基吡唑ー 4 一甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途，该申请案报道了ー种3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的间歇合成方法，它是将甲基肼加入到2-こ氧基亚甲基-4，4_ ニ氟こ酰こ酸こ酯的こ醇溶液中，在-40°C下，进行反应，反应结束后，减压、浓缩重结晶得3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酷。不足之处是该方法需要在低温下进行，采用无水甲基肼为原料，具有操作危险性大、反应条件苛刻、不能连续生产等缺点。中国专利公开号CN101133031A，
公开日2008年2月27日，发明名称I—取代一
3一氟代烷基吡唑ー 4 一羧酸酯的制造方法，该申请案报道了以甲基肼水溶液为原料，在冰冷却及碱的存在下，将2-こ氧基亚甲基-4，4- ニ氟こ酰こ酸こ酯滴加到甲基肼水溶液中间歇反应得到3- ニ氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸こ酷。其不足之处是由于该反应为放热反应，滴加时反应温度不易控制，易冲温，且不能连续生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提供ー种操作简单、收率高、安全可靠的3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的连续化合成方法。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为ー种3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的连续化合成方法，将甲基肼、金属氢氧化物、溶剂和2-こ氧基亚甲基-4，4-ニ氟こ酰こ酸こ酯按质量比O. 2 I. 1:0. 0Γ0. 3:2 10. 5:1，连续地加入到反应器中进行反应，反应温度为-10 60°C，反应广30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化維持在5%以内，反应Γ2小时后每O. 5^2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3- ニ氟甲基-I-甲基吡唑_4_甲酸こ酷。进ー步的
所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的ー种。所述的溶剂为甲苯、ニ甲苯、氯仿中的ー种。所述的甲基肼、金属氢氧化物、溶剤、2-こ氧基亚甲基-4，4_ ニ氟こ酰こ酸こ酯的质量比为 O. 3 O. 4:0. Γο. 25:4 5: I。所述的反应温度范围为_5 5°C。反应5 10分钟后开始取出反应液。温度对反应有较大的影响，温度高，产品收率低；反应温度过低，反应物料易凝结为固体，反应不易进行，因此本发明中反应温度为-10 60°C，优选为-5 5°C。 金属氢氧化物的作用在于抑制异构体5- ニ氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的生成，其中以氢氧化钠、氢氧化钾的效果较好。金属氢氧化物的用量大，中间体及产品的水解速度快，收率低；用量少，异构体5-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯含量高，产品纯度低，因此本发明中金属氢氧化物与2-こ氧基亚甲基-4，4-ニ氟こ酰こ酸こ酯的质量比为
O.Ol O. 3 :1，优选 O. Γο. 25 :1ο不同溶剂及其用量对产品与异构体5-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酯的比例也有较大的影响，较好的溶剂为甲苯、ニ甲苯、氯仿等。溶剂用量大，设备效率低、不经济；溶剂用量过少，异构体含量高，因此本发明中溶剂与2-こ氧基亚甲基-4，4-ニ氟こ酰こ酸こ酯质量比在2 10. 5 :1，优选为4 5 :1。取出反应液的速率关系到物料在反应器内的停留时间，进而影响到产品的收率。在反应开始后较短的时间开始取出反应液，原料在反应器内的停留时间短，反应不稳定，原料反应不完全，收率低；在反应开始后较长的时间开始取出反应液，原料在反应器内的停留时间长，反应已经趋于稳定，但过长的停留时间会导致产品水解加剧，收率下降，因此在反应I 30分钟后开始取出反应液，优选为反应5 10分钟后开始取出反应液。本发明的方法实现了连续、稳定地制备3-ニ氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸こ酷，具有操作简单、收率高、产品质量好、安全可靠等优点，产品收率最高达到92. 1%，纯度98. 6%以上。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明进行具体描述，以下实施例只用于对本发明进行进ー步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。实施例I在一 500ml的四ロ烧瓶中，加入50g质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为17%的甲基肼混合水溶液与150g质量百分浓度为17%的2-こ氧基亚甲基-4，4-ニ氟こ酰こ酸こ酯的甲苯溶液，搅拌，烧瓶外用冰盐浴冷却，分别以2. 5g/min的流量加入上述质量百分浓度为5%的氢氧化钠、质量百分浓度为17%的甲基肼混合水溶液，以7. 5g/min的流量加入上述质量百分浓度为17%的2-こ氧基亚甲基-4，4-ニ氟こ酰こ酸こ酯的甲苯溶液，烧瓶内温度控制在_5°C，10分钟后，以相同流量取出反应液，使反应器内物料体积变化維持在5%以内。2小时后，每2小时收集取出的反应液，静止分层，有机相减压蒸馏除去甲苯，真空干燥得3- ニ氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸こ酷，重量及纯度见下表
权利要求
1.一种3-二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于将甲基肼、金属氢氧化物、溶剂和2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯按质量比0.2^1. 1:0. oro. 3:2 10. 5:1，连续地加入到反应器中进行反应，反应温度为-10 60°C，反应广30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化维持在5%以内，反应广2小时后每0. 5^2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3- 二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。
2.根据权利要求I所述的一种3-二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求I所述的一种3-二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯仿中的一种。
4.根据权利要求I所述的一种3-二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的甲基肼、金属氢氧化物、溶剂、2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的质量比为0. 3 0. 4:0. I 0. 25:4 5: I。
5.根据权利要求I所述的一种3-二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于所述的反应温度范围为-5 5°C。
根据权利要求I所述的一种3- 二氟甲基-I-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，其特征在于反应5 10分钟后开始取出反应液。
全文摘要
本发明公开了一种3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，将甲基肼、金属氢氧化物、溶剂和2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯按质量比0.2~1.1:0.01~0.3:2~10.5:1，连续地加入到反应器中进行反应，反应温度为-10～60℃，反应1~30分钟后开始取出反应液，通过控制加料速率和反应液取出速率，使反应器内物料体积变化维持在5%以内，反应1~2小时后每0.5~2小时收集取出的反应液，静止分层，将有机相减压蒸馏、真空干燥后得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯。本发明的方法实现了连续、稳定地制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，具有操作简单、收率高、产品质量好、安全可靠等优点，产品收率最高达到92.1%，纯度98.6%以上。
文档编号C07D231/14GK102702104SQ20121019276
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月8日 优先权日2012年6月8日
发明者余燕, 叶立峰, 周强, 姜永清, 应赢理, 张万宏 申请人:巨化集团公司