专利名称：4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
技术领域：
本发明属医药等精细化工产品的制备技术领域，涉及一种利匹韦林关键中间体氯代物的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法。
背景技术：
利匹韦林(式V)，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂，联用其它抗逆转录病毒药物，用于艾滋病毒感染患者。利匹韦林的结构式如(V)
生产中制备依曲韦林的关键中间体为4_[ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，结构式如(IV)
4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(IV)是制备利匹韦林的关键中间体，已有的报道(W02004016581 ；ChemMedChem, 20094(9), 1537-1545 ；Bioorganic& MedicinalChemistry Letters, 11 (17)，2235-2239; 2001 等)合成IV。W02004016581 是以 4-氨基苯腈为起始原料，先后与单腈胺、乙氧基甲叉丙二酸二甲酯、三氯氧磷反应，进而得到氯代中间体IV，反应式如下
VIVIIIV这条路线的缺点是原料对氨基苯腈(VI)，价格昂贵，并且毒性非常大，因此导致生产成本高、操作难度大，限制了其工业化应用。ChemMedChem, 20094(9), 1537-1545，报道的路线与 W02004016581 类似，区别在于
第二步环合反应，用甲醛基乙酸乙酯替代了乙氧基甲叉丙二酸二甲酯，因此并没有解决根本问题。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (17)，2235-2239; 2001 这篇文献报道了用甲巯基嘧啶酮(VIII)与对氨基苯腈反应，制备化合物VII，最后制备产品IV，反应
式如下
权利要求
1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
2.根据权利要求I所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第一歩中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是pH3-4，反应温度80-100°C，反应时间6-20h，所述pH值通过添加无机酸控制。
3.根据权利要求I所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述4-胍基苯甲酰胺与こ氧基甲叉丙ニ酸ニ甲酯或こ氧基甲叉丙ニ酸ニこ酯在ー种盐作用下，在一种溶剂中反应；所述的盐是指卤代盐或羧酸盐，所述的溶剂为极性非质子性溶剂；并且所述盐与化合物II的物质的量的比为2-4:1。
4.根据权利要求3所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述卤代盐为氯化钠或溴化钠；所述羧酸盐为醋酸钠或醋酸钾。
5.根据权利要求3所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述极性非质子性溶剂选自以下任意ー种N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-ニ甲基こ酰胺、六甲基磷酰胺。
6.根据权利要求I所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为100-200°C。
7.根据权利要求I所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，三氯氧磷与化合物III按重量比1-10:1进行反应。
8.根据权利要求I所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述化合物III与三氯氧磷一步反应的反应温度为50-150°C。
9.根据权利要求I所述的4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈粗品用一种溶剂与水配制而成的混合溶液进行精制，并且所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、ニ氧六环和DMF中的任意ー种。
10.根据权利要求9所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述混合溶液中，所述溶剂与水比例为1-10:1。
全文摘要
本发明公开了一种由4-氨基苯甲酰胺为起始原料，制备利匹韦林的关键氯代中间体——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的方法。本发明方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，不需经过剧毒原料对氨基苯腈，一锅法制备产品，使生产操作更加安全；原料价格低、反应步骤缩短，使生产成本大大降低；所得产物质量好，纯度大于99.5%，单一杂质含量小于0.1%。
文档编号C07D239/42GK102731414SQ20121023179
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月4日 优先权日2012年7月4日
发明者何国金, 吴绍刚, 张达, 楼科侠 申请人:宁波九胜创新医药科技有限公司