专利名称：磷霉素氨盐的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及磷霉素氨盐的制备方法。
背景技术：
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol),商品名为Monuril,化学命名为(IR，2S)-(1，2-环氧丙烷基)磷酸· 2-氨基-2-羟甲基-1，3丙二醇盐(1:1)，分子式为C4H11NO3. C3H7O4P,分子量为 259. 19，结构式为
权利要求
1.一种磷霉素氨盐的制备方法，其特征在于包含下列步骤在有机溶剂中，将左磷右氨盐，与异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体，以及氨丁三醇进行反应； 或者，在有机溶剂中，将磷霉素双氨丁三醇，与异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体进行反应，即可； 其中，所述的异硫氰酸酯为R1-N=C=S或S=C=N-R5-N=C=S,所述的异氰酸酯为R2-N=C=O R 3或O=C=N-R6-N=C=O,所述的烯酮为〉OC=0 R1和R2独立的为取代或未取代的C1I8烷基、 R4,取代或未取代的C^c8环烷基、或者取代或未取代的CfTCltl芳基；R3和R4独立的为H、取代或未取代的C^C8烷基、取代或未取代的CfC8环烷基或者取代或未取代的C厂Cltl芳基；R5和R6独立的为CfC6亚烷基或Cf^Cltl亚芳基；所述的取代的C1I8烷基的取代基、取代的CfC8环烧基的取代基、或者取代的C6 Clt!芳基中的取代基为齒素、C1 C3的烧基、Ci C3的烧氧基、C3^C6的环烷基或CfTCltl的芳基；所述的磷霉素氨盐为磷霉素氨丁三醇。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于当R1和R2独立的为取代或未取代的crc8烷基时，所述的C1I8烷基为C1I3烷基； 和/或，当R3和R4独立的为取代或未取代的C1I8烷基时，所述的C1I8烷基为C^C3烷基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的C1I3烷基为甲基。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于当R1和R2独立的为取代或未取代的CfC8环烷基时，所述的CfC8环烷基为环己基； 和/或，当R3和R4独立的为取代或未取代的CfC8环烷基时，所述的CfC8环烷基为环己基; 和/或，当R5和R6独立的为CfC6亚烷基时，所述的CfC6亚烷基为亚乙基。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于当R1和R2独立的为取代或未取代的CfTCltl芳基时，所述的CfTCltl芳基为苯基； 和/或，当R3和R4独立的取代或未取代的CfTCltl芳基时，所述的CfTCltl芳基为苯基； 和/或，当R5和R6独立的为Cf^Cltl亚芳基时，所述的CfTCltl亚芳基为亚苯基。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法为如下任一种方法 方法一在左磷右氨盐、氨丁三醇和有机溶剂形成的混合物中，滴加异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体，进行反应，即可； 方法二 在磷霉素双氨丁三醇和有机溶剂形成的悬浮液中，滴加异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体，进行反应，即可。
7.如权利要求Γ6任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
9.如权利要求Γ6任一项所述的制备方法，其特征在于所述的异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体与左磷右氨盐的摩尔当量为O. 9 :广2 :1 ;所述的氨丁三醇与左磷右氨盐的摩尔比为O. 9 Γ . 3 :1。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体与左磷右氨盐的摩尔当量为O.9 Γ . 6 1 ;所述的氨丁三醇与左磷右氨盐的摩尔比为O. 95 Γ . 2:1。
11.如权利要求Γ6任一项所述的制备方法，其特征在于所述的异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体与磷霉素双氨丁三醇的摩尔当量为0.9 :广2 :1。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体与磷霉素双氨丁三醇的摩尔当量为 O. 9 Γ . 6 :1。
13.如权利要求1飞任一项所述的制备方法，其特征在于反应的温度为_5°C 60°C。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于反应的温度为_5°C 40°C。
15.如权利要求Γ6任一项所述的制备方法，其特征在于在反应结束后，进行下述后处理方法 将反应液浓缩，蒸除溶剂，再加入另一种非胺类有机溶剂，冷却，过滤，洗涤，干燥，即制得纯产物； 或者，若以乙醇为溶剂进行反应，则无需蒸除乙醇，直接将反应液冷却，过滤，洗涤，干燥即得产物。
全文摘要
本发明公开了一种磷霉素氨盐的制备方法，其包含下列步骤在有机溶剂中，将左磷右氨盐与异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体，以及氨丁三醇进行反应；或者，在有机溶剂中，将磷霉素双氨丁三醇，与异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、异氰酸酯的二聚体、异硫氰酸酯的二聚体、或者烯酮的二聚体进行反应，即可。本发明的制备方法仅需一步反应即可完成，不需要低温离子交换柱，收率高，成本低，三废少，反应条件温和，能耗低，操作方便，适合于工业化。
文档编号C07F9/655GK102807586SQ20121031952
公开日2012年12月5日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者陈发普 申请人:东北制药(沈阳)科技发展有限公司