阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法
【专利摘要】本发明公开了阿奇沙坦中间体5B及其与阿奇沙坦1的制备方法。该阿奇沙坦1的制备方法包括：1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B；2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B；3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B；4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1；其中，R为C6~C10的芳基或C1～C4的直链或支链烷基。该阿奇沙坦中间体5B的制备方法如上述步骤3）所述。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。
【专利说明】阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成抗高血压药物阿奇沙坦(Azilsartan化合物I)的中间体及其与阿奇沙坦的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿奇沙坦是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年I月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素II受体拮抗剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与ATl受体的结合，起到降低血压作用，对ATl受体的亲和力是对AT2受体的I万倍以上，由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体ATl受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素II的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯。与利尿药复方抗高血压效果更佳。
[0003]化合物专利申请号92105152.2描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途。具体合成路
线如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于包括下列步骤: 1)溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
2.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的溶剂为极性质子溶剂或极性非质子溶剂；所述的极性质子溶剂为醇溶剂；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
3.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的羟胺以水溶液的形式或固体形式参与反应；所述的羟胺的摩尔量为化合物2Β的5~25倍。
4.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤I)的反应中，还加入有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的有机碱的摩尔用量为化合物2B的0.2飞倍。
5.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤I)的反应温度为50^1 IO0C ;所述的反应的时间为5~10小时。
6.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤2)中，所述的碱为有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的碱的摩尔用量为化合物3B的1-5倍；所述的氯甲酸酯的摩尔用量为化合物3B的1-3倍；步骤2)中，所述的反应的温度为1(T40°C ;步骤2)中，所述的反应的时间为1.5^2小时。
7.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:所述的C^C4的直链或支链烷基为甲基、乙基或异丙基；所述的CfTcltl的芳基为苯基。
8.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述的溶剂为醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂；所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇；所述的芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
9.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述的反应的温度为6(Tl30°C ;步骤3)中，所述的反应的时间为14-15小时。
10.如权利要求1所述的阿奇沙坦I的制备方法，其特征在于:步骤4)中，所述的溶剂为有机溶剂或水；所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇；步骤4)中，所述的碱为碱金属的氢氧化物；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；步骤4)中，所述的碱以水溶液的形式参与反应；步骤4)中，所述的碱的摩尔用量为化合物5B的1-5倍；步骤4)中，所述的反应的温度为6(T80°C ;步骤4)中，所述的反应的时间为1- 3小时。
11.一种阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其特征在于包括下列步骤:溶剂中，将化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；
12.如权利要求11所述的阿奇沙坦中间体5Β的制备方法，其特征在于还包括下列步骤:溶剂中，在碱的作用下，将化合物3Β与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4Β即可；
13.如权利要求12所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其特征在于还包括下列步骤:溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
14.一种化合物5B，
【文档编号】C07D413/10GK103664920SQ201210359836
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月24日 优先权日:2012年9月24日
【发明者】王小梅, 隋强, 唐超, 刘帅, 欧阳群香, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院