一种他米巴罗汀合成的新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种白血病治疗药物他米巴罗汀的合成方法，提出了一条新的合成路线，主要步骤如下：以5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯为原料缩合反应得到4-[(4，5，6，7-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯，此中间体进一步在碳酸钾中水解得到4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸，即他米巴罗汀。该合成路线简单，环保，有利于工业化生产。
【专利说明】一种他米巴罗汀合成的新工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他米巴罗汀合成的新工艺，属于合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]他米巴罗汀是针对ATRA耐药性而开发的全合成维甲酸化合物，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著效果，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。他米巴罗汀的体内试验显示了抗肿瘤活性和较好的耐受性，体外有效性约超过全反式维甲酸10倍，该类新型抗白血病药物将具有广泛的市场应用前景。他米巴罗汀由日本东光株式会社开发，于2005年6月13在日本首次上市。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，主要步骤如下: (1)以5，5，8，8_四甲基_5，6，7，8_四氢萘-2-胺为原料，与对苯二甲酸单甲酯反应缩合得到4-[(4，5，6，7_四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(II)
2.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于:合成步骤中5，5，8，8_四甲基_5，6，7，8-四氢萘-2-胺和对苯二甲酸单甲酯反应中对苯二甲酸单甲酯过量，最佳摩尔比为5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-胺比对苯二甲酸单甲酯为1: 1.01-1: 1.3。
3.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于:合成中加入缩合催化剂可选用N，N- 二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) ;1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EDC.HCl)和三乙胺；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等组合催化剂。
4.如权利要求3所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于:反应中组合催化剂与反应物的摩尔比为1:1-1: 3。
5.如权利要求1所述的一种制备4-[(5，5，8，8-四甲基-6，7- 二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸(他米巴罗汀)的新方法，其特征在于:合成方法(2)中，水解采用10%-20%的K2CO3溶液水解，得到纯度不低于99.5%的他米巴罗汀。
【文档编号】C07C231/12GK103664680SQ201210361469
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】王克柳, 王美海 申请人:山东鲁北药业有限公司