一种他米巴罗汀固体制剂及其制备方法

专利名称：：一种他米巴罗汀固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种他米巴罗汀固体制剂及其制备方法。本发明所述“高效崩解剂”是指加入片剂中用以克服粘合剂或压片所需的物理力，并能促使片剂中迅速崩解成小粒子的辅料。
背景技术：
：药物在体内释放和吸收是药效的关键，而每一批产品不可能都进行体内试验，因此产生了体外试验手段_溶出度试验。溶出度也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验，它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均勻度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。溶出度试验是区分药物固体制剂体外溶出速率的一种有效手段，它的应用指导了新药的研究，增加了控制药物质量的检查项目，客观地评价了固体制剂，提高了制剂的质量溶出度的研究和应用不断促进了药物研制水平，强化了药品质量控制手段，在药物的研制、生产和指导临床用药方面具有重要的意义。溶出度试验中溶出介质的选择最为重要，通常情况下，溶出介质首选水，其次是0.lmol/L盐酸、缓冲液(pH值38)、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠(0.5%以下)等，尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线(通常应测定至药物全部溶出)来选择适宜的溶出介质。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发，用于复发或难治性急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗。查阅国内外文献，没有关于他米巴罗汀固体制剂溶出度实验的研究。查阅文献没有关于他米巴罗汀固体制剂组成和制备方法的研究。
发明内容基于上述原因，本院科研人员通过对他米巴罗汀那定物理和化学性质的深入研究，发现制备得到的他米巴罗汀溶出度在20分钟时可以达到70%以上，45分钟时达到75%以上，选择溶出介质是氢氧化钠-乙醇，转速为50、75或100转。本发明他米巴罗汀固体制剂的组成他米巴罗汀占片重2%_3%，崩解剂占制剂重的5%_7%，填充剂占制剂重90%-92%,润滑剂占制剂重0.5%-0.7%。有益的技术效果本发明提供了溶出度更好的他米巴罗汀固体制剂，即质量更优秀的产品。本发明提供了他米巴罗汀固体制剂的组成。本发明提供了他米巴罗汀固体制剂的制备方法。本发明通过以下技术方案实现的。一种他米巴罗汀固体制剂，含有他米巴罗汀、崩解齐IJ、填充齐IJ、润滑剂，他米巴罗汀固体制剂在20分钟时溶出度达到70%以上。其中他米巴罗汀在45分钟时溶出度达到75%以上。其中溶出度测定以氢氧化钠-乙醇为介质，转速为50、75或100转。其中溶出度测定方法为取他米巴罗汀固体制剂，照中国药典2005版二部附录XC第三法的溶出度测定法，以氢氧化钠_乙醇为溶出介质，转速为每分钟50、75或100转，经20分钟时或经45分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取他米巴罗汀对照品，精密称定，置量瓶中，加入溶出介质，超声使他米巴罗汀溶解，放冷，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，精密量取，置量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液，取上述两种溶液，照中国药典2005版二部附录IVA紫外-可见分光光度法，在279nm处测定吸光度，计算溶出度。其中他米巴罗汀占制剂重2%-3%，崩解剂占制剂重的5%-7%，填充剂占制剂重90%-92%,润滑剂占制剂重0.5%-0.7%。其中他米巴罗汀占制剂重2.3%，崩解剂占制剂重的5.8%，填充剂占制剂重91.2%，润滑剂占制剂重0.6%。其中崩解剂为高效崩解剂。其中高效崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素、氨基酸类、处理琼脂中的一种或几种。一种他米巴罗汀固体制剂的制备方法为他米巴罗汀粉碎；填充剂、崩解剂、润滑剂过筛；将填充剂、1/2重量的崩解剂混合均勻，与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻、制粒，将润滑剂、剩余量的崩解剂加入干颗粒中，混合均勻，制备成固体制剂。其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，填充剂为乳糖和淀粉，润滑剂为硬脂酸镁。本发明所述的药用辅料填充剂可以是制剂技术中常规使用的填充剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的填充剂。本发明所述的药用辅料润滑剂可以是制剂技术中常规使用的润滑剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的润滑剂。本发明所述“高效崩解剂”是指加入片剂中用以克服粘合剂或压片所需的物理力，并能促使片剂中迅速崩解成小粒子的辅料。本发明所述的固体制剂包括但不限于下述片剂、胶囊剂、颗粒剂、各类丸剂、固体分散体和粉剂一、溶出度实验研究1、溶出介质的选择根据他米巴罗汀的溶解性选择合适的溶出介质，我们对他米巴罗汀在水、盐酸、磷酸盐缓冲液、十二烷基硫酸钠水溶液、乙醇溶液、氢氧化钠_乙醇中的溶解性进行了研究。试验如下称取他米巴罗汀约10mg，置1000ml量瓶中，分别加入水、盐酸、磷酸盐缓冲液、十二烷基硫酸钠水溶液、乙醇溶液、氢氧化钠_乙醇稀释至刻度，超声约10分钟，结果见表1。表1他米巴罗汀溶出介质选择结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注1、水2、盐酸3、磷酸盐缓冲液4、十二烷基硫酸钠水溶液5、乙醇溶液6、氢氧化钠-乙醇小结根据以上试验结果，并且参考中国药典2005版二部中双氢青蒿素片的溶出度测定方法，他米巴罗汀片初步选择氢氧化钠_乙醇为溶出介质。2、溶出测定方法及检测波长的选择精密称取他米巴罗汀约10mg，置IOOml量瓶中，加入溶出介质适量，超声10分钟使溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇勻。精密吸取上述溶液Iml至IOml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，配成浓度约10μg/ml的溶液。取上述溶液在190420nm之间扫描，，溶液在279nm处有特征吸收峰，吸光度为0.412，所以选择279nm为紫外测定波长。常用辅料在该波长处基本无吸收，故初步确定溶出液采用紫外_可见分光光度法进行测定。溶出度测定法采用中国药典2005版二部附录XC第三法。3、溶出方法的选择根据上述试验结果，本品溶出方法采用中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第三法。采用氢氧化钠-乙醇为溶出介质，对溶出过程的转速和取样时间进行了筛选。转速分别选择50、75、100转/分，取样时间点选取10、20、30、45、60分钟。分别取他米巴罗汀片，记录10、20、30、45、60分钟时，他米巴罗汀的溶出量，以选择转速和取样时间，结果见表2。表2他米巴罗汀片溶出度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>小结由以上结果可知，确定本品的溶出方法采用中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第三法，氢氧化钠_乙醇为溶出介质，转速为50、75或100转/分，经20分钟取样，溶出限度不得低于70%，经45分钟取样，溶出限度不得低于75%。4、溶液稳定性实验精密称取他米巴罗汀约10mg，置IOOml量瓶中，加入溶出介质适量，超声10分钟使溶解，加辅料约420mg，超声5分钟，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，滤过，精密吸取续滤液Iml至IOml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，制成浓度约为10μg/ml的溶液，分别于0、1、2、4、6、8小时时，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定样品溶液的吸光度。并以吸光度作为衡量溶液是否稳定的标准，见表3。表3他米巴罗汀溶液稳定性试验测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>小结试验结果表明，本品在溶出介质中8小时稳定。5、重复性实验精密称取他米巴罗汀约10mg，置IOOml量瓶中，加溶出介质适量，超声10分钟使溶解，加辅料约420mg，超声5分钟，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，滤过，精密吸取续滤液Iml至IOml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，制成浓度约为10μg/ml的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定样品溶液的吸光度。于一天内配制并测定样品共6次，计算折合后的平均值及相对标准差(RSD%)，见表4。表4他米巴罗汀溶液重复性试验测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>小结上述试验表明，样品溶液的重复性良好。结论由上述实验可以确定他米巴罗汀固体制剂在20分钟时溶出度达到70%以上。其中他米巴罗汀在45分钟时溶出度达到75%以上。其中溶出度测定以氢氧化钠-乙醇为介质，转速为50、75或100转。其中溶出度测定方法为取他米巴罗汀固体制剂，照中国药典2005版二部附录XC第三法的溶出度测定法，以氢氧化钠-乙醇为溶出介质，转速为每分钟50、75或100转，经20分钟时或经45分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取他米巴罗汀对照品，精密称定，置量瓶中，加入溶出介质，超声使他米巴罗汀溶解，放冷，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，精密量取，置量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液，取上述两种溶液，照中国药典2005版二部附录IVA紫外-可见分光光度法，在279nm处测定吸光度，计算溶出度。二、制剂处方研究1、处方筛选试验(一)按照表5处方，制备他米巴罗汀片剂。表5他米巴罗汀固体制剂处方筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺主药他米巴罗汀过筛后备用；淀粉、乳糖、硬脂酸镁过筛；辅料淀粉与乳糖混合均勻，将上述已混合好的粉末与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻，制粒，整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，制备成片剂。实验结果见表6。表6他米巴罗汀片相关指标考察结果(一)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>备注溶出度测定法采用本发明所述的溶出度测定方法。讨论述处方所制颗粒流动性较好，所制样品片外观美观，脆碎度符合规定。但依处方所制样品片崩解速度较慢且溶出效果不太理想。所以考虑在处方中加入崩解剂，选用羟丙纤维素。根据以上分析，对处方进行进一步筛选。2、处方筛选试验(二)按照表7处方，制备他米巴罗汀片剂。表7他米巴罗汀片处方筛选(二)\................................_处方3_处方4_他米巴罗汀IxiiiToi淀粉20.0g19-5g乳糖20.0g19.5g羟丙纤维素l.Og2.5g_硬脂酸镁_0^5g__025g____.共制500·^500~Μ--------―\制备工艺主药他米巴罗汀过筛后备用；淀粉、乳糖、羟丙纤维素、硬脂酸镁过筛；辅料淀粉、乳糖与羟丙纤维素混合均勻，将上述已混合好的粉末与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻，制粒，加入硬脂酸镁混合均勻，制备成片剂。实验结果见表8。表8他米巴罗汀片相关指标考察结果(二)\y,—ι-考察项目处方3处方4_流动性(休止角)2X9°28Τ1颗粒干燥失重(%)4.74.8外观美观美观脆碎度(％)0.590.62崩解时限(分)13Π_..................................................落冚.反......(%)..................................................——72.7‘77.7‘.......““一丨:以丄丨........丨I...................................·in·....................."ra:""'T....._"_■"....丨丨■_".丨............‘一......丨......................‘"■""......................"‘".....‘""'lN.备注溶出度测定法采用本发明所述的溶出度测定方法。讨论上述处方所制颗粒流动性较好，所制样品片外观美观，脆碎度符合规定。依处方所制样品片崩解速度及溶出效果都有所改善，但依然不太理想。所以考虑将崩解剂羟丙纤维素改为交联羧甲基纤维素钠。根据以上分析，对处方进行进一步筛选。3、处方筛选试验(三)按照表9处方，制备他米巴罗汀片剂。表9他米巴罗汀片处方筛选(三)\___________________________________处方5_处方6__———他米巴罗幻—LOiI'.Og淀粉20.0g19.5g乳糖20.0g19.5g交联羧甲基纤维素钠l.Og2.5g_硬脂酸镁_0^5g__0.25g__—)制500">t——500")t—'"""“1"1""""1'1'""1"““.....................................JllllllllMlimiUUU................................"ΤΙΙΙΓ..ΙΙΙ................--.-.--............................—................................................-.............-.-.-““..........................圓.·删腿.《.....1.1..........................................、、制备工艺主药他米巴罗汀过筛后备用；淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过筛；辅料淀粉、乳糖与交联羧甲基纤维素钠混合均勻，将上述已混合好的粉末与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻，制粒，加入硬脂酸镁混合均勻，制备成片剂。实验结果见表10。表10他米巴罗汀片相关指标考察结果(三)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>备注溶出度测定法采用本发明所述的溶出度测定方法。讨论上述处方所制颗粒流动性较好，所制样品片外观美观，脆碎度符合规定，且崩解溶出效果均较好。因处方6溶出效果优于处方5，所以初步确定处方6为可选处方，在此基础上，进行影响因素试验注上述实验是在多次实验的基础上，将具有代表性的实验进行论述。通过上述实验的实验方法，继续进行论证实验，最后确认处方为他米巴罗汀占片重2%_3%，崩解剂占制剂重的5%_7%，填充剂占制剂重90%-92%，润滑剂占制剂重0.5%-0.7%；优选处方为他米巴罗汀占制剂重2.3%，崩解剂占制剂重的5.8%，填充剂占制剂重91.2%，润滑剂占制剂重0.6%;优选制备方法为他米巴罗汀粉碎；填充剂、崩解齐U、润滑剂过筛；将填充剂、1/2重量的崩解剂混合均勻，与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻、制粒，将润滑剂、剩余量的崩解剂加入干颗粒中，混合均勻，制备成固体制剂。三、制备实施例实施例1他米巴罗汀1.71g，崩解剂5.13g，填充剂78.23g，润滑剂0.43g。实施例2他米巴罗汀占1.96g，崩解剂4.36g，填充剂78.66g，润滑剂0.52g。实施例3他米巴罗汀2.56g，崩解剂4.54g，填充剂77.81g，润滑剂0.59g。上述实施例中中崩解剂为高效崩解剂。上述实施例崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素、氨基酸类、处理琼脂中的一种或几种。上述实施例中的填充剂包括但不限于现有技术中记载的填充剂，特别是《药剂学》中固体制剂常用的润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸镁等。上述实施例中的润滑剂包括但不限于现有技术中记载的润滑剂，特别是《药剂学》中固体制剂常用的润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸镁等。实施例4他米巴罗汀2.00g，崩解剂5.00g，填充剂78.00g，润滑剂0.50g；其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，填充剂为乳糖和淀粉，重量分别是39g，润滑剂是硬脂酸镁。上述实施例中的固体制剂可以按照常规制备方法制备，也可以按照下述方法制备实施例5他米巴罗汀粉碎；填充剂、崩解剂、润滑剂过筛；将填充剂、1/2重量的崩解剂混合均勻，与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻、制粒，将润滑剂、剩余量的崩解剂加入干颗粒中，混合均勻，制备成固体制剂。注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。权利要求一种他米巴罗汀固体制剂，含有他米巴罗汀、崩解剂、填充剂、润滑剂，其特征在于他米巴罗汀固体制剂在20分钟时溶出度达到70％以上。2.根据权利要求1所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中他米巴罗汀在45分钟时溶出度达到75%以上。3.根据权利要求1或2所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中溶出度测定以氢氧化钠-乙醇为介质，转速为50、75或100转。4.根据权利要求1或2所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中溶出度测定方法为取他米巴罗汀固体制剂，照中国药典2005版二部附录XC第三法的溶出度测定法，以氢氧化钠_乙醇为溶出介质，转速为每分钟50、75或100转，经20分钟时或经45分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取他米巴罗汀对照品，精密称定，置量瓶中，加入溶出介质，超声使他米巴罗汀溶解，放冷，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，精密量取，置量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液，取上述两种溶液，照中国药典2005版二部附录IVA紫外-可见分光光度法，在279nm处测定吸光度，计算溶出度。5.根据权利要求1或2所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中他米巴罗汀占制剂重2%_3%，崩解剂占制剂重的5%_7%，填充剂占制剂重90%-92%，润滑剂占制剂重0.5%-0.7%。6.根据权利要求1或2所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中他米巴罗汀占制剂重2.3%，崩解剂占制剂重的5.8%，填充剂占制剂重91.2%，润滑剂占制剂重0.6%。7.根据权利要求1、2、5或6所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中崩解剂为高效崩解剂。8.根据权利要求7所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中高效崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素、氨基酸类、处理琼脂中的一种或几种。9.根据权利要求1、2、5或6所述的一种他米巴罗汀固体制剂的制备方法为他米巴罗汀粉碎；填充剂、崩解剂、润滑剂过筛；将填充剂、1/2重量的崩解剂混合均勻，与主药他米巴罗汀以等量递加法混合均勻、制粒，将润滑剂、剩余量的崩解剂加入干颗粒中，混合均勻，制备成固体制剂。10.根据权利要求1、2、5或6所述的一种他米巴罗汀固体制剂，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，填充剂为乳糖和淀粉，润滑剂为硬脂酸镁。全文摘要本发明公开了一种他米巴罗汀固体制剂，含有他米巴罗汀、崩解剂、填充剂、润滑剂，其特征在于他米巴罗汀固体制剂在20分钟时溶出度达到70％以上。通过处方研究实验，确定他米巴罗汀制剂组成为他米巴罗汀占制剂重2％-3％，崩解剂占制剂重的5％-7％，填充剂占制剂重90％-92％，润滑剂占制剂重0.5％-0.7％。优选组成为他米巴罗汀占制剂重2.3％，崩解剂占制剂重的5.8％，填充剂占制剂重91.2％，润滑剂占制剂重0.6％。文档编号A61K31/192GK101829044SQ20091007986公开日2010年9月15日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者孙学伟,孙德杰,徐春霞,王东,金治刚,顾群申请人:北京本草天源药物研究院