专利名称：：含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及以多烯磷脂酰胆碱为主要原料的口服固体制剂(包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、软胶囊等)，尤其是一种流动性较好含有多烯磷脂酰胆碱的颗粒型物料及其制备方法。
背景技术：
：多烯磷脂酰胆碱为大豆提取物——大豆磷脂的进一步提取物，在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。现代药理研究表明，多烯磷脂酰胆碱够降低肝细胞的脂肪浸润；降低炎症反应；通过增加RNA和蛋白质的合成和糖原含量而促进肝细胞再生；通过抑制胶原生成、降低胶原/DNA比率和肝脏羟脯氨酸生成而降低结缔组织形成；多烯磷脂酰胆碱可保护肝窦内皮细胞和肝细胞生物膜免受损伤、修复膜损伤、促进膜再生。本品可使肝细胞膜组织再生，协调磷脂与细胞膜组织之间的功能，因而可有效地使肝脏的脂肪代谢、合成蛋白质及解毒功能等恢复正常。本品具有良好的亲脂性，其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大量不饱和脂肪酸，能保护肝脏细胞结构及对磷脂有依赖性的酶系统，防止肝细胞坏死及新结缔组织增生，促进肝病康复。已经被临床普遍接受和广泛采用。适用于各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)、脂肪肝(也见于糖尿病人)、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发、手术前后的治疗(尤其是肝胆手术)、妊娠中毒(包括呕吐)、银屑病、神经性皮炎和放射综合症。由于多烯磷脂酰胆碱本身为一种两性分子，常温下为半固体状态，多烯磷脂酰胆碱纯品为白色腊状固体，低温下可结晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯。可溶于甲醇、乙醇、乙醚和氯仿。多烯磷脂酰胆碱暴露在空气中易氧化，色泽变深褐，其高温、酸性、光照条件下易氧化断键，因此流动性较好物料的制成是口服固体制剂制备的研究重点，这里选择与多烯磷脂酰胆碱相容性好且安全性好的相关辅料是处方组成的关键，恰当的工艺技术是成型制剂和易于生产作的关键。由于磷脂物料半固态特点，即6(TC以上熔融呈液态、常温下呈粘稠状或半固体状态，而使得因相应的生产设备所限而加大了口服固体制剂种类的开发难度，进而不能为临床该类产品的用药提供更多适合的剂型和生产厂家选择，并且已有生产厂家药品的价格也较昂贵，不利于该类药品临床上的普及利用。目前，国内市售相关固体制剂只有胶囊剂一种，其制备一般是将磷脂原料通过采用"熔融_灌装_冷却技术"来制成。这种技术生产可控性难以把握，成品率也较低，因而制造成本较高；需要特殊设备来生产；生产过程中质量可控性差且成品装量检测准确性不好，难以保证药品质量。综上所述，找到一种更适当的流动性较好的含有多烯磷脂酰胆碱颗粒型物料及其制备方法，对磷脂类口服固体制剂的规模化生产和质量准确控制极其重要，对保证临床充分安全使用药物也是十分必要的，对降低患者的治疗成本也有一定的促进意义。针对多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂加工难点的解决，国内有数篇不同方法的相关专利申请。目前有关专利情况检索诸见于，申请号200610104366.9，发明组合物由多烯磷脂酰胆碱、维生素、助溶剂、抗氧剂组成；申请号200710100460.l，组合物含有多烯磷脂酰胆碱，由常见方法制成相应制剂。总之，经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明相同的内容报道。
发明内容本发明的目的在于克服多烯磷脂酰胆碱原料不利物性和现有制剂技术的不足，改善磷脂类物料的流动性，以便有利于其相关口服固体制剂的工艺规模化和普及化生产制备，为临床上本类药物的使用提供更安全、更多适当的口服固体制剂选择，是一种生产可操作性更强、质量可控性更好、提高了成品加工率和安全有效性的相应制剂制备方法。另外，抗氧化剂的加入，可提高产品质量的稳定性。本发明是通过以下技术方案实现的。本发明组分及其重量百分比为多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂，其包含的各组分及其重量百分比范围为多烯磷脂酰胆碱120%，抗氧化剂0.13%，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。优选的是多烯磷脂酰胆碱515%，抗氧化剂0.12%，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。更优选的是多烯磷脂酰胆碱10%，抗氧化剂1%，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。本发明所指口服制剂包括片剂(包括片、分散片、舌下含片、咀嚼片等片状剂型)、胶囊剂、颗粒剂、胶丸剂、滴丸剂、软胶囊剂等。所指口片剂、胶囊剂、颗粒剂还包括缓、控释剂和肠溶剂。所指抗氧化剂包括叶酸、维生素C等，优指叶酸。本发明的制备方法为将多烯磷脂酰胆碱进行低温粉碎、过筛，取处方量多烯磷脂酰胆碱，加抗氧化剂，然后氮气下制粒、整粒，减压干燥，形成流动性较好的物料体系。之后，经过相应制剂的成型工艺，即得对应的口服固体制剂。上述制备方法中低温粉碎机温度控制在-(TC以下，更优选为温度控制在-30°C-IO(TC。上述制备方法中颗粒减压干燥温度30°C15"之间，压力为0.010.09MPa，优选为15°C加。C，压力为0.OlMPa。本发明具有下列优点本发明采用低温粉碎技术先将多烯磷脂酰胆碱原料进行相关处理，然后采用适当的制粒技术制成物料流动性很好的颗粒型体系，使得物料组成更易于普通固体制剂设备和生产条件下生产出相应的各类固体制剂，并且提高了相关制剂的成品率和质量准确性，同时更利于产品质量的中间定量控制和成品装量检测，因而产品的安全有效性和质量稳定性更好。具体实施方式实施例1(A)剂型滴丸剂，规格76mg/粒(以多烯磷脂酰胆碱计)将多烯磷脂酰胆碱置于低温粉碎机中，-6(TC_701:温度下粉碎至100目，过筛；4取多烯磷脂酰胆碱326g，叶酸33g，然后氮气下制粒、整粒，15°C，0.OlMPa下减压干燥；取干燥物加入到熔融的977g硬脂酸中，快速搅拌至混合均匀，滴制，冷却，洗丸，即得3000粒滴丸，每粒滴丸内容物约重0.45g。实施例2(B)剂型胶囊剂，规格57mg/粒(以多烯磷脂酰胆碱计)将多烯磷脂酰胆碱置于低温粉碎机中，-4(TC-S(TC温度下粉碎至100目，过筛；取多烯磷脂酰胆碱326g与维生素C33g混匀，再与淀粉1629g，微晶纤维素1303g，按等量递增混匀，检测中间体含量，测定堆密度，装胶囊或装肠溶胶囊，共制4000粒，每粒胶囊内容物约重0.8g。实施例3(C)剂型片剂，规格76mg/粒(以多烯磷脂酰胆碱计)将多烯磷脂酰胆碱置于低温粉碎机中，-70-S(TC温度下粉碎至100目，过筛；取多烯磷脂酰胆碱326g，叶酸33g混匀，再与预胶淀粉977g和羧甲基淀粉钠326g，按等量递增法混匀，制粒、整粒，2(TC，0.08MPa减压干燥3小时，压片，包薄膜衣，共制得3000片。每片约重O.56g。实施例4(D)剂型颗粒剂，规格76mg/粒(以多烯磷脂酰胆碱计)将多烯磷脂酰胆碱置于低温粉碎机中，-7(TC-S(TC温度下粉碎至100目，过筛；取多烯磷脂酰胆碱196g，叶酸33g，预胶淀粉977g，羧甲基淀粉钠326g，氮气下制粒、整粒，15°C，0.02MPa减压干燥4小时，共制成1000g颗粒剂。实施例5(E)剂型软胶囊剂，规格228mg/粒(以多烯磷脂酰胆碱计)将明胶甘油水(i:(o.3o.4):(o.7i.4))混合均匀，制成胶板；将多烯磷脂酰胆碱置于低温粉碎机中，-7(TC-8(rC温度下粉碎至100目，过筛；取多烯磷脂酰胆碱326g与叶酸33g混匀后，置于胶板之间，用钢模压制即得。实施例6成品验证验含量测定主要为多烯磷脂酰胆碱PC，有关物质(相关含义解析见《中国药典》)为溶血性磷脂LPC，主要指标检测结果见表。表1实施例3的片剂成品检测结果表^II检测结果指标名称标准要求C080301C080103C080105<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例5软胶囊剂成品检测结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论相关主要指标检测结果符合标准规定-权利要求含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于组分及其重量百分比为多烯磷脂酰胆碱1～20％，抗氧化剂0.1～3％，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。2.根据权利要求l的所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于组分及其重量百分比多烯磷脂酰胆碱5-15%，抗氧化剂0.1_2%，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。3.根据权利要求1的所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于组分及其重量百分比多烯磷脂酰胆碱10%，抗氧化剂1%，及相应制剂成型时所必需的相关辅料适量。4.根据权利要求1所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂，其特征在于所指抗氧化剂包括叶酸、维生素C等，优指叶酸。5.含多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备方法为将处方量的多烯磷脂酰胆碱先低温粉碎、混合、过筛，加入抗氧化剂，然后氮气下制粒、整粒，减压干燥，形成流动性较好的颗粒型物料体系；再经过相应制剂的成型工艺，即得对应的口服固体制剂。6.根据权利要求5所述的含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂的制备方法，其特征在于，低温粉碎操作温度-0°C以下，优选为-30°C-IO(TC;颗粒减压干燥温度30°C15°C之间，压力为0.010.09MPa，优选为15°C20。C，压力为0.OlMPa。7.权利要求1至6所述的含有多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂，其特征在于，所指口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、胶丸剂、滴丸剂、软胶囊剂等。8.根据权利要求7所述的含多烯磷脂酰胆碱口服固体制剂制备方法，其特征在于，所指口服片剂、胶囊剂、颗粒剂还包括缓、控释剂型和肠溶剂型。全文摘要本发明涉及含有多烯磷脂酰胆碱的口服固体制剂及其制备方法。其由原料多烯磷脂酰胆碱，抗氧化剂及相应制剂成型时所必需的相关辅料组成。工艺为将多烯磷脂酰胆碱低温粉碎、过筛，然后制粒、整粒、减压干燥；再添加相应制剂的辅料，按照相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服固体制剂。所得成品制剂临床使用方便，生产制备时的物料流动性好，使得相应剂型成型工艺操作简单、质量可控性好。文档编号A61K9/20GK101756907SQ200910079858公开日2010年6月30日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者安英,张慧英,张玲玲申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司;安英