专利名称：具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤靶向治疗领域。具体为构建具有肿瘤靶向的2-脱氧-D-脱氧葡萄糖(2DG)和去氢骆§它蓬碱衍生物(harmine derivatives)抗肿瘤药物连接物。制备多种肿瘤靶向的2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物抗肿瘤复合药物。
背景技术：
恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病，是人类第二号杀手，正严重危害着人类的健康和生存。其发病率一直高居不下，且目前已呈现明显的年轻化趋势，我国每年新增肿瘤患者约220万人。因此，提高癌症的治愈率是提高全人类健康及生存质量的重要手段。
化学治疗是恶性肿瘤治疗中最主要、使用最普遍且有效的治疗手段，化学药物的来源广泛，其中从天然植物中提取的有效抗肿瘤成分已成为研究的热点。
骆驼蓬为蒺藜科骆驼蓬属多年生草本植物，主要分布在地中海东部、中亚、北非和中东等荒漠、沙质、干旱草地等地带。我国主要分布于西北部的新疆、甘肃、青海、宁夏、内蒙古及陕西等地区。骆驼蓬是维吾尔族、蒙古族民间沿用已久的药材，已被列入卫生部药品标准维吾尔药分册。骆驼蓬植物的主要化学成分为生物碱，含量高达4% -6%，包括去氢骆驼蓬碱(harmine)、骆§它蓬碱(harmaline)、去甲骆§它蓬碱(harmalol)、哈尔满碱(harmane)其中harmine的抗肿瘤活性最强。但天然产物中提取的抗肿瘤化合物存在具有毒副作用大， 靶向性差，药效低，水溶性差，生物利用度低等缺陷。增强抗肿瘤活性，提高抗肿瘤药物的特异性是目前化疗中亟待解决问题中的重中之重。
众所周知，大多数肿瘤细胞的代谢都比正常细胞旺盛，对葡萄糖的摄取会明显增加以维持其代谢的需求。2-脱氧-D-葡萄糖(2-DeOXy-D-gluCOSe，2DG)为葡萄糖的2位脱氧衍生物，作为肿瘤造影剂已被临床广泛应用于肿瘤早期诊断中，如18F-FDG作为PET 的造影剂，可以实现对多种肿瘤如肝癌、肺癌、胰腺癌等代谢旺盛恶性肿瘤的早期诊断，其诊断的准确性已得到公认并已被医患人员认为是最高级别的诊断技术。其主要原理是 18F-FDG能被葡萄糖代谢旺盛的肿瘤细胞特异性摄取，在己糖激酶的作用下磷酸化成为 6-磷酸-18F-FDG，但由于其2位被取代，不能进一步糖酵解而积聚于细胞中，因而达到肿瘤靶向效果。另一方面，脱氧葡萄糖(2DG)竞争葡萄糖的转运，抑制肿瘤细胞的葡萄糖吸收及代谢，并降低ATP产生，通过干预糖酵解导致肿瘤细胞ATP衰竭而死亡。因此，2DG作为广谱的恶性肿瘤靶向配体，不仅能使其复合物靶向到肿瘤细胞，还能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，是理想的无免疫源性的小分子广谱肿瘤靶向配体。
目前肿瘤靶向给药已经成为肿瘤治疗中的一个重要方面。去氢骆驼蓬碱抗肿瘤药物的靶向治疗还未见报道。发明内容
本发明对去氢骆驼蓬碱进行结构改造，制备了系列去氢骆驼蓬碱衍生物(I)
权利要求
1.通式(I)的去氢骆驼蓬碱衍生物
2.权利要求I的去氢骆驼蓬碱衍生物，其中Y代表甲氧羰基、乙氧羰基或卞氧羰基。
3.一种抗肿瘤前药，其特征是由2-氨基-2-脱氧葡萄糖和权利要求I的通式(I)的去氢骆驼蓬碱衍生物通过共价耦联构成。
4.权利要求3的抗肿瘤前药，其结构式为
5.一种药物组合物，其中含有权利要求I或2的去氢骆驼蓬碱衍生物及药学上可接受的载体。
6.权利要求I或2的去氢骆驼蓬碱衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
7.权利要求3或4的抗肿瘤前药用于制备抗肿瘤药物的用途。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求3或4的抗肿瘤前药及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及肿瘤靶向治疗领域，具体涉及具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药，公开了一类为构建具有肿瘤靶向的2-脱氧-D-脱氧葡萄糖(II)和去氢骆驼蓬碱衍生物抗肿瘤药物连接物。药效学试验证明本发明的复合物(II)具有肿瘤靶向、提高抗肿瘤药物的水溶性以增强了抗肿瘤的效果，并能降低神经毒性。
文档编号C07H5/06GK102977096SQ20121052115
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者顾月清, 王阿琴, 陈玉祺 申请人:中国药科大学