专利名称：4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成方法技术领域，具体涉及一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺。
背景技术：
4-氨基四氢吡喃是一种在药物研发各个阶段中都有广泛用途的中间体，具有很高的实用价值。现有文献 US2009/82423 和 US5977102，以及 US2002/137939 和 W02007/36791提出制备4-氨基四氢吡喃是将四氢吡喃-4-酮肟作为原料，经由四氢铝锂或者雷尼镍还原而得。四氢铝锂在使用中存在安全隐患，雷尼镍加氢还原，需要使用特殊设备，而且反映条件比较苛刻，再者合成四氢吡喃4-酮肟的原料不易得，整体收率不高。此外，EP1661894提出将四氢吡喃-4-肼经作为原料，经由雷尼镍还原制得。该方法也需要使用特殊设备，反映条件比较苛刻，并且合成四氢吡喃-4-肼的原料不易得，整体收率也不高。
发明内容
为了克服现有技术领域存在的上述缺陷，本发明的目的在于，提供一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，解决现有技术中反应选择性低、能量消耗高，中间产物需分离和纯化，浪费时间，产品收率低等问题。本发明提供的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，依次包括如下步骤
第一步合成4-甲酰胺四氢吡喃向三口烧瓶中加入水，再搅拌加入4-氰基四氢吡喃，冷却至0 5°C，然后分若干次加入氢氧化钠(或氢氧化钾)溶液，温度控制在0 10°C，每次加完保温15 20分钟，待喊液全部加入后，揽祥I 3小时，气相检测原料反应完全，制得4-甲酰胺四氢吡喃混合溶液，所用4-氰基四氢吡喃和氢氧化钠(或氢氧化钾)的物质的量的比值为1: 0.95 1.05 ;
第一步化学反应方程式
权利要求
1.一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于依次包括如下步骤第一步合成4-甲酰胺四氢吡喃向三口烧瓶中加入水，再搅拌加入4-氰基四氢吡喃， 冷却至O 5°C，然后分若干次加入氢氧化钠(或氢氧化钾)溶液，温度控制在O 10°C，每次加完保温15 20分钟，待喊液全部加入后，揽祥I 3小时，气相检测原料反应完全，制得4-甲酰胺四氢吡喃混合溶液，所用4-氰基四氢吡喃和氢氧化钠(或氢氧化钾)的物质的量的比值为1: O. 95 1.05 ;第二步合成4-氨基四氢吡喃温度控制在O 5°C，往第一步所述4-甲酰胺四氢吡喃混合溶液中缓慢加入次氯酸钠(或次溴酸钠)溶液，加毕，O 5°C保温I小时，加热升温回流 2小时，气相检测中间体反应完全，自来水降温至10 40°C，用甲醇与二氯甲烷混合溶剂萃取若干次，合并萃取液，蒸馏回收二氯甲烷，蒸尽二氯甲烷后，精馏得到4-氨基四氢吡喃， 所用4-甲酰胺四氢吡喃和次氯酸钠(或次溴酸钠)的物质的量的比值为1:1. 5 3. 5。
2.根据权利要求1所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于所述第一步合成4-甲酰胺四氢吡喃所用氢氧化钠溶液浓度为13. 8%，或者所用氢氧化钾溶液的浓度为 18% 19%。
3.根据权利要求1所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于所述第二步合成4-氨基四氢吡喃所用次氯酸钠溶液或者次溴酸钠溶液的浓度为10% 11%。
4.根据权利要求1所述的4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，其特征在于所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗。
全文摘要
本发明公开了一种4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺，以4-氰基四氢吡喃、氢氧化钠溶液(或氢氧化钾溶液)为原料合成4-甲酰胺四氢吡喃，再往4-甲酰胺四氢吡喃中缓慢加入次氯酸钠溶液(或次溴酸钠溶液)，随后加热升温至回流，脱羧生成产物4-氨基四氢吡喃。将所有反应原料放在一锅中反应，通过选择合适的反应条件，合成4-氨基四氢吡喃，选择性高，杂质少，中间产物不用分离，收率高，实用价值高。
文档编号C07D309/14GK102993144SQ20121052059
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者王玉臣, 刘桂洪, 李小英, 刘国超 申请人:青岛前线生物工程有限公司