青霉素化合物的降解的制作方法
【专利摘要】本发明涉及在存在其他β-内酰胺化合物诸如头孢菌素类时诸如青霉素的β-内酰胺化合物的降解。此外，本发明还涉及亚硫酸盐在(例如工业废物流中的)青霉素的降解中的用途。
【专利说明】青霉素化合物的降解
发明领域
[0001]本发明涉及在存在其他β -内酰胺化合物诸如头孢菌素类时降解诸如青霉素的β-内酰胺化合物。此外，本发明还涉及亚硫酸盐在(例如工业废物流中的)青霉素的降解中的用途。
[0002]发明背景
[0003]为了治愈患各种传染病的人，内酰胺抗生素已经被有利地使用了几十年。尽管如此，在某些情况下，β_内酰胺可以是有害的并且在某些产品例如食品、废物中以及在某些药物甚至抗生素产品本身中对内酰胺的存在有严格的要求。例如，头孢菌素类的β -内酰胺抗生素优选地不包含青霉素类的β -内酰胺抗生素，反之亦然。药典中要求了相对于青霉素的头孢菌素类的纯度。
[0004]7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是头孢菌素类β -内酰胺抗生素(例如头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢拉定)的起始材料。7-ADCA的传统路线开始于青霉素G，从而其具有在7-ADCA中会存在残余青霉素化合物(例如青霉素G和6-氨基青霉烷酸出-APA))的固有风险。WO 93/05158,WO 95/04148,WO 95/04149,WO 98/48036,WO 98/48034、和 / 或 WO98/48035中公开了经由发酵技术使用经扩环酶基因转化的Penicillium菌株生产7-ADCA的新方法，该新方法在过程中的各个阶段固有地具有污染水平的青霉素化合物如6-ΑΡΑ。因此，需要选择性地降解β -内酰胺化合物的方法,例如选择性地降解6-ΑΡΑ的方法。
[0005]发明详述
[0006]在一般情况下，β -内酰胺是不稳定的化合物并且存在几种降解β -内酰胺的方法。然而，现有的方法要么使用苛刻的反应条件并且/或者缺乏选择性和/或是昂贵的和/或费力的。例如，可以通过在所选温度范围和pH范围内或者在存在CO2和CO2的其他来源时温育，来选择性地降解 6-APA。此外，可以使用内酰胺酶来选择性降解。Florey等("Antibiotics"，第 II 卷(1949)Oxford University Press,London,802)和 Clarke 等(〃 The Chemistry of Penicillin" (1949)Princeton University Press, Princeton,207-242)已经报道了使用亚硫酸氢钠Λ2-青霉素F和青霉素G的失活，然而这些研究没有表明任何与亚硫酸氢钠有关的选择性。最后，已知几种从头孢菌素产品中分离6-ΑΡΑ或其他青霉素的纯化方法。
[0007]一个方面，已经令人惊奇地发现，通过在亚硫酸盐的存在下进行降解可以获得青霉素化合物的选择性降解。因此，本发明提供了一种用于降解混合物中的通式(I)的青霉素化合物的方法，所述混合物包含所述通式(I)的化合物和通式(2)的头孢菌素化合物。
[0008]
【权利要求】
1.一种降解混合物中的通式(I)的化合物的方法，所述混合物包含听述通式(I)的化合物和通式(2)的化合物，
2.如权利要求1所述的方法，其中R1与R2相同。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1为氢，R2为己二酰基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中R3为甲基。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中所述亚硫酸盐为亚硫酸氢盐。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中所述降解在3和9之间的pH下进行。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述通式(I)的化合物的降解的速率系数k(1)为所述通式(2)的化合物的降解的速率系数k⑵的至少10倍。
8.亚硫酸盐用于降解水性混合物中的式(I)的化合物的用途，所述水性混合物包含所述通式⑴的化合物和通式⑵的化合物，
9.如权利要求8所 述的用途，其中所述水性混合物为废物流。
【文档编号】C07D501/12GK103429596SQ201280011550
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月3日
【发明者】瑞库斯·马里纳斯·德克斯 申请人:中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司