药学活性的二取代的三嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风，以及含有至少一种所述二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明涉及所述二取代的三嗪衍生物作为蛋白质激酶抑制剂的用途。R1是。
【专利说明】药学活性的二取代的三嗪衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种二取代的三嗪衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0002]发明背景
[0003]触发通过细胞周期的通道的细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员被视为有吸引力的治疗靶标，特别是癌的治疗靶标。控制其它过程比如转录和RNA处理的CDK家族成员目前不太受到注意，但是它们牵涉于不同病理学过程中的实验证据正在浮现。作为转录的一般调节剂，⑶K9是治疗疾病比如炎症、病毒复制比如HIV、EBV和HCV复制，癌症和心脏肥大的治疗靶标。
[0004]⑶K9通过磷酸化RNA聚合酶II以及其它调节因子来调节转录，由此使得转录的有效延伸成为可能。基因的某些亚组，特别是用快速翻转来编码RNAs或蛋白的基因，比如炎性反应的直接早期基因，NF-kappaB活化基因(Brasier2008，CellCycle7:17, 2661-2666, Hargreaves et al.(2009)Celll38, 129-145);和抗细胞凋亡基因比如MCL-1和Bcl-2家族成员显得对⑶K9抑制特别敏感。
[0005]此外，已报告心肌细胞的肥大生长涉及⑶K9活化。另外，病毒比如人类免疫缺陷病毒主动募集⑶K9至初生RNA转录，从而便于其复制。抗细胞凋亡基因的表达对于CDK9活性的依赖性，使得其成为各种形式的白血病比如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞白血病，和实体肿瘤比如前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治·疗靶标。此外，CDK9抑制剂在中风模型中是活性的(Osuga2000, PNAS97 (18): 10254-10259)。可以参见 Wang, 2009 (Trends in PharmacologicalSciences29:6, 302-313)，和 Kohoutek, 2009 (Cell Division2009, 4:19)的综述。
现有技术
[0006]在现有技术中存在两篇文献，其中将二取代的三嗪衍生物用于抑制不同的酶。
[0007]W001/25220A1中的科学工作涉及催化磷酰基转移和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制剂，包含该抑制剂的组合物，和使用该抑制剂和抑制剂组合物的方法。该抑制剂和包含它们的组合物用于治疗或调节其中可以牵涉磷酰基转移酶、包括激酶类的疾病，所述疾病的症状，或由磷酰基转移酶、包括激酶类介导的其它生理学事件的效果。该发明也提供制备抑制剂化合物的方法和用于治疗其中牵涉一种或多种磷酰基转移酶、包括激酶活性的疾病的方法。
[0008]然而，磷酰基转移酶是将含磷基团从一种底物转移至另一底物的大家族酶，其中并未强调细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员也并未进行关于抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶类的任何实验。
[0009]W02010/022055A2中科学工作提供化合物，其是电压-门控钠通道(Nav)，尤其是Nav1.7的抑制剂，因此用于治疗通过抑制这些通道可治疗的疾病，尤其是慢性疼痛病。还提供含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。
[0010]然而，其中并未提及这些化合物用于抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶(⑶K)家族成员的用途，并且该文献并未公开抑制CDK家族成员的任何实验。
[0011]发明详述:
[0012]本发明的目的是，提供化合物和/或其药学上可接受的盐，其能够用作药学活性试剂，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病，以及包含至少一种那些化合物和/或其药学上可接受的盐作为药学活性成分的组合物。
[0013]该目的这样得以解决:根据独立权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，根据独立权利要求6的用作药学活性试剂的本发明化合物，本发明化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风，本发明化合物作为蛋白质激酶CDK9抑制剂的用途。
[0014]本发明的其它有利特征、方面和细节通过从属权利要求、说明书描述、实施例和附图得以阐明。
[0015]根据本发明的新的二取代的三嗪化合物通过通式(I)定义:
[0016]
【权利要求】
1.具有通式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中
3.原文权利要求3缺失。
4.根据权利要求1的化合物，其中取代基R1代表 \ /
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述化合物选自包含下述的化合物的组: 3-[(4-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 3-[(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 外消旋-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-甲氧基甲基哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]哌啶_2_羧酸甲酯 外消旋-叔-丁基[(1- (4- ((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基)-哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸盐/酯 外消旋-3-[ (4-(2-(2-( 二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 外消旋-3-[(4-(2-苯基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 3-[(4-(吗啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 3-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 外消旋_3-[(4-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷 磺酰胺 3-[(4-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷磺酰胺 ⑶-3-[(4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲烷-磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-(三氟甲基)吡 咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (R)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 (S)-3-[(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯-甲烷磺酰胺 3-[(4-((2R，5R)_ 二 (甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 3-[(4-((2S，5S)_ 二 (甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-苯甲烷磺酰胺 (R)-1-[4-((3-(氨磺酰基甲基)苯基)氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]吡咯烷_2_羧酸甲酯
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，用作药学活性试剂。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，细胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障碍和中风。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述增殖性疾病选自包含下述或由下述组成的组: 腺癌，脉络膜黑色素瘤，急性白血病，听神经瘤，壶腹癌，肛门癌，星形细胞瘤，基底细胞癌，胰腺癌，硬纤维瘤，膀胱癌，支气管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宫体癌，CUP-综合征(未知原发癌)，结直肠癌，小肠癌，小肠肿瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，上皮癌类，尤因肿瘤，胃肠道肿瘤，胃癌，胆囊癌，胆囊癌，子宫癌，子宫颈癌，宫颈，胶质母细胞瘤，妇科学肿瘤，耳、鼻和喉肿瘤，血液学瘤形成，多毛细胞白血病，尿道癌，皮肤癌，皮肤睾丸癌，脑肿瘤(神经胶质瘤)，脑转移，睾丸癌，脑下垂体肿瘤，类癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚细胞瘤，骨癌，结直肠癌，头颈肿瘤(耳、鼻和喉区域的肿瘤)，结肠癌，颅咽管瘤，口腔癌(口部区域和唇上的癌)，中枢神经系统癌，肝癌，肝转移，白血病，眼睑肿瘤，肺癌，淋巴结癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，恶性黑色素瘤，恶性瘤形成，恶性肿瘤胃肠道，乳腺癌，直肠癌，髓母细胞瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，霍奇金病，蕈样肉芽肿病，鼻癌，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，肾癌，肾细胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神经神经胶质瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，浆细胞瘤，前列腺癌，咽癌，直肠癌，成视网膜细胞瘤，阴道癌，甲状腺癌，Schneeberger病，食管癌，鳞状细胞癌(spinalioms)，T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病)，胸腺瘤，管癌，眼肿瘤，尿道癌，泌尿外科学肿瘤，泌尿道上皮癌，外阴癌，疣出现，软组织肿瘤，软组织肉瘤，维尔姆斯肿瘤，子宫颈癌，舌癌，浸润性导管癌，浸润性小叶癌，原位导管癌，原位小叶癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管腺瘤，胸膜肺母细胞瘤，间皮瘤，脑干神经神经胶质瘤，下丘脑神经神经胶质瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤，神经外胚层肿瘤，松果体肿瘤，子宫肉瘤，涎腺癌，肛腺动物腺癌，肥大细胞肿瘤，骨盆肿瘤，输尿管肿瘤，遗传性乳头状肾癌，散发性乳头状肾癌，眼内黑色素瘤，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变种的肝细胞癌)，胆管上皮癌(肝内胆管癌)，混合型肝细胞胆管上皮癌，鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，默克尔细胞皮肤癌，非黑色素瘤皮肤癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鳞状细胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相关性淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤，横纹肌肉瘤，恶性组织细胞增多症，纤维肉瘤，血管肉瘤，血管外皮细胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和猫乳房癌。
9.药物组合物，包含 作为活性成分的至少一种根据权利要求1至5中任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，还包含一种或多种其它抗肿瘤剂。
【文档编号】C07D487/04GK103582482SQ201280011204
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】G·吕特, U·科赫, P·努斯鲍默, C·舒尔茨-法-德姆雷希特, J·艾克霍夫 申请人:利德探索中心有限公司, 拜尔知识产权有限公司