制备芳基-和杂芳基乙酸衍生物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种通过芳基或杂芳基卤化物与丙二酸二酯在钯催化剂、一种或多种碱以及任选地相转移催化剂存在下反应制备芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物的方法。该方法可制备大量官能化的芳基-和杂芳基乙酸及其衍生物，尤其是制备含有具有立体障碍的取代基的芳基乙酸。
【专利说明】制备芳基-和杂芳基こ酸衍生物的方法
[0001]本发明涉及ー种通过芳基或杂芳基卤化物与丙二酸二酯在钯催化剂、ー种或多种碱以及任选地相转移催化剂存在下反应制备芳基-和杂芳基こ酸及其衍生物的方法。该方法可制备多种官能化的芳基-和杂芳基こ酸及其衍生物，尤其是制备含有具有立体障碍的取代基的芳基こ酸。
[0002]通常，苯基こ酸衍生物是在多段合成中制备，其大部分具有低基团耐受性。该制备可以例如由苯こ酮通过Willgerodt-Kindler反应进行(见例如H.E.Zaugg et al., J.Amer.Chem.Soc.70(1948)3224-8)。然而，在这个方法中，会产生大量含硫的废弃物。此外，会产生具有高度恶臭公害的挥发性硫化物。
[0003]另ー种方法是从苯基溴化物或氯化物中制备芳基こ酸。例如，使用氰化钠制备对应的腈化物，随后，将这些物质水解。所需的苄基溴或苄基氯可例如通过对应的芳族化合物的溴-或氯甲基化获得。然而，这个方法的缺点是无法避免出现高致癌性的化合物，如双(氯甲基)醚或双(溴甲基)醚，因此在エ业中必须实施高度的安全措施。此外，取代的芳香化合物的卤甲基化在许多情形中导致异构体混合物产生。
[0004]苄基卤在醇类存在下的羰基化得到苯こ酸酷。在某些情况甚至在高压下，已提及的苄基卤的有限利用度及需要使用有毒的CO气体，也是这个方法的缺点。
[0005]已经有披露缩酮化a-氯苯こ酮然后使该缩酮进行重组反应(C.Giordano etal., Angew.Chem.96 (1984) 413-9)。a -氯苯こ酮通过苯こ酮的氯化作用或直接通过将こ酰氯和对应的芳族化合物进行Friedel-Crafts酰基化获得。该方法再次产生的缺点是，取代的芳族化合物频繁地进行非选择性酰基化。
[0006]制备苯こ酸的另ー种已知方法包括，在第一歩中将对应的苯胺重氮化，在第二步中将所得的重氮化合物与偏二氯乙烯反应，在第三步中将由此获得的三氯-或溴二氯乙基化合物与水或醇反应而得到芳基こ酸或其酯(见如V.M.Naidan andA.V.Dombrovskii, Zhurnal O`bshchei Khimii34(1984) 1469-73;EP-A-835243)。但是，只有在那些芳基上携帯有吸电子基团的苯胺且其中的氨基没有空间位阻时，这一反应才有良好的产率。
[0007]还已知溴苯与氯こ酸衍生物在化学计量的银或铜存在下于180_200°C下反应。该方法的缺点是高温，且排除使用热敏性化合物的情况，低产率及使用化学计量的昂贵且处理困难的金属。
[0008]芳基-格氏(Grignard)化合物与a -卤こ酸衍生物的反应同样产生苯こ酸衍生物。然而，缺点是官能团非常有限的耐受性，而这是由于使用难以处理的高反应性格氏化合物而导致的。
[0009]也已经描述的上述方法的替代性方法是，将芳基卤化物与雷福尔马茨基(Reformatsky)试剂、锡烯醇化物、铜烯醇化物及其他烯醇化物或烯酮缩醒进行交叉偶联(见如 J.Am.Chem.Soc.1959,81，1627-1630; J.0rganomet.Chem.1979, 177, 273-281; Synth.Comm.1987，17，1389-1402 ; Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，3383-3384 ; J.0rg.Chem.1993，58，7606-7607 ; J.Chem.Soc.Perkinl 1993，2433-2440 ; J.Am.Chem.Soc.1975, 97, 2507-2517 ; J.Am.Chem.Soc.197 7,99，483 3-4835 ; J.Am.Chem.Soc.1999，121，1473-78; J.0rg.Chem.1991，56，261-263，Heterocyclesl993, 36，2509-2512,Tetrahedron Lett.1998，39，8807-8810)。然而，这些方法的适用性有限。例如，雷福尔马茨基试剂和烯酮缩醛很难制备及处理。使用锡化合物因为毒性因素而不利，并且，使用化学计量的铜造成弃置时相当大的成本。通常只有在当没有其他可烯醇化的基团存在于分子中时才可能使用烯醇化合物。例如，酮类因此被排除作为该方法的底物。ー些电化学方法也已知(Synthesisl990, 369-381; J.0rg.Chem.1996,61, 1748-1755)，但这些方法因为复杂的反应方案及低时空产率而不利。
[0010]同样已知的是，将芳基硼酸与溴こ酸こ酯通过钯催化的偶联反应制备苯こ酸衍生物的方法(Chem.Commun.2001, 660-70; DE-A-10111262)。然而，该方法通常要求由相应的芳基或杂芳基卤化物制备硼酸。此外，迄今还不可能使用这种方法制备具有立体障碍的的，例如2，6-二取代的苯こ酸衍生物。Chem.Commun.2001, 660-70描述了具有空间位阻的芳基硼酸也可以在其描述的条件下有效地转化。然而，实例只包括2-甲基苯硼酸作为空间位阻的底物。没有描述具有更大空间位阻的芳基硼酸，如2，6- 二烷基苯基硼酸。
[0011]另ー个已知的方法是，将芳基卤化物与丙二酸酯或(6-酮酸酯在钯或铜催化下进行偶联反应，随后热引发的脱烷氧羰基化或逆向克莱森缩合。该方法涉及芳基碘化物及活化的芳基溴化合物与丙二酸二こ酯在钯催化剂及10当量非常昂贵的碳酸铯存在下反应，且反应时间需要长达76小时(Chem.Commun.2001, 2704-2705)。可能在更短的反应时间有更高的产率，但是这些需要使用非常特别的极难制备的N-杂环碳烯配体；此外，该方法也使用昂贵的碳酸铯(Tetrahedron Lett.2004, 45，5823-5825)。将こ酰醋酸酯在钯或铜催化下芳基化，随后通过原位去こ酰化，最終只有非常狭窄的适用性；而且，去こ酰化通常不完全，从而导致芳基こ酸酯的产率不能令人满意(Tetrahedron Lett.2004, 45, 4261-4264; Tetrahedron Lett.2007, 48, 3289-3293)。
[0012]因此，目前已知用于制备苯こ酸衍生物，尤其是那些含有具有立体障碍的取代的全部方法都有其缺点及不利之处，其中部分相当明显，使得其应用复杂化。由于苯こ酸，尤其是其中含有具有立体障碍的取代的那些，通常是重要的前体，例如用于农作物保护的活性成分，人们期望有一种技术简单且非常有效的方法来制备这些化合物。
[0013]本发明预想不到地发现了一种由芳基及杂芳基卤化物和丙二酸酯制备芳基-和杂芳基こ酸及其衍生物的方法，其特征在干，该反应是在钯催化剂、膦及
[0014]A)无机碱和相转移催化剂
[0015]或
[0016]B)无机碱混合物
[0017]存在下，进行偶联反应，然后进行原位去烷氧羰基化。
[0018]在方法步骤A)中的发现，即添加相转移催化剂正向地影响反应的选择性是无法预知的，这使得该方法的发现尤其出人意料。使用相转移催化剂使得第一次有可能将选择性及产率转变为显著有利于所需产物。这使得该方法比现有技术的方法在经济上更为可行。
[0019]在方法步骤B)中的发现，即使用无机碱混合物正向地影响转化是无法预知的，这使得该方法的发现尤其出人意料。使用无机碱混合物使其第一次有可能在高选择性和高产率下获得所需的产物。这使得该方法比现有技术的方法在经济上更为可行。[0020]根据本发明用于制备芳基-和杂芳基羰基化合物的方法，其特征在干，
[0021]在钯催化剂、膦配体及
[0022]A)无机碱和相转移催化剂，
[0023]或
[0024]B)无机碱混合物存在下，
[0025]任选地使用有机溶剤，
[0026]将式⑴的芳基-或杂芳基卤化物与式(II)的的丙二酸酯反应，得到式(III)的a-芳基甲基羰基化合物；
[0027]Ar-Hal (I)
[0028]其中
[0029]Hal为氯、溴或碘，
[0030]Ar 为
【权利要求】
1.一种用于制备式(III)化合物的方法，
2.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-或2-萘基、3-噻吩基或
3.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-或2-萘基、3-噻吩基或
4.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为1-萘基、2-萘基、苯基、4-N, N-二甲氣基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、4-こ氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-乙基苯基、4-こ氧基羰基苯基、3-噻吩基。
5.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，Ar为2，6-二甲基苯基、2,4, 6- 二甲基苯基、4-氛基苯基、4-氛基_2_甲基苯基、3-氛基苯基、4_こ氧基擬基苯基、4-三氟甲基苯基、4-こ酰基苯基、4-硝基苯基、4-苯甲酰基苯基。
6.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其中，R6和R7各自为乙基。
7.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或こ酸钯。
8.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配体为三叔丁基膦、三环己基膦、三(1-金刚烷基)膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXium'A)、苄基二 (1-金刚烷基)膦(cataCXiumK ABn)、2-( 二叔丁基膦基)联苯(JohnPhos)或2-(双环己基膦基)_2 ’ - (N，N- 二甲氨基)。
9.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的膦配体为三(叔丁基)膦。
10.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步骤A)中使用的碱为磷酸钾。
11.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，方法步骤B)中使用的碱为碳酸钾和碳酸氢钾的混合物。
12.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为式(V)的季铵盐或季鱗盐
13.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为式(VI)的冠醚
14.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用的相转移催化剂为18-冠醚-6。
15.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，使用过量的式(II)丙二酸酯作为溶剤。
16.根据权利要求1所述的制备式(III)化合物的方法，其特征在于，在100°C-180°C下进行。
【文档编号】C07C67/343GK103596918SQ201280011378
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年2月27日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】托马斯·希姆莱, 卢卡斯·J·古森, 菲利克斯·鲁多尔菲, 宋炳瑞 申请人:拜耳知识产权股份有限公司