哌嗪类衍生物及其制备方法以及在治疗胰岛素抵抗中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种式（Ⅰ）所示的化合物，其中，R1、R2、R3、m、n和L1如权利要求1中所定义。本发明还涉及该化合物的制备方法，含有该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的应用。
【专利说明】哌嗪类衍生物及其制备方法以及在治疗胰岛素抵抗中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新的专门用于与胰岛素抵抗综合征(或者X综合征)相关的病状的治疗的化合物，尤其是用于对2型糖尿病的治疗。
【背景技术】
[0002]据调查，近几年全球糖尿病的病例在显著增长。目前全世界有将近2.5亿的糖尿病患者，预计2030年将会有高于4亿的糖尿病患者。I型糖尿病(产生胰岛素的细胞遭破坏)主要通过注射胰岛素进行治疗,更为普遍的2型糖尿病(占90%的糖尿病病例)的特点为机体组织存在胰岛素抵抗因此需要特殊的治疗。
[0003]大量的化合物被提出用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病。特别是在EP2781797中提及的哌嗪类衍生物，以及在W002/100341中提及的苯基化的衍生物。
[0004]目前，在大约40%的病例中，所用的治疗并无效果并且不能得到空腹时的1.26g/升血的血糖阈值。
[0005]因此需要提出新的化合物，使得其能够针对与胰岛素抵抗综合征相关的病状得到更有效的治疗效果。
【发明内容】
[0006]本发明的一个目的在于提供一种更有效地治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的化合物。
[0007]本发明的另一个目的在于提供制备上述化合物的方法。
[0008]本发明的又一个目的在于提供一种治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的方法，特别是2型糖尿病。本发明的一个目的在于提供特别用于抑制糖原异生(neoglucogenesis)的化合物。
[0009]其他目的将在对以下的本发明的描述的解读中表明。
[0010]本发明涉及式(I)所示的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.一种式(I )所示的化合物、该化合物的同分异构体、对映异构体和非对映异构体，以及该化合物与药学上可接受的碱或者酸的加成盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，取代或未取代的所述碳环为6元芳香的；取代或未取代的所述多元碳环为9元或者10元的,优选为10元芳香的；取代或未取代的所述杂环为含I个、2个或3个杂原子的5元或6元的，优选为芳香的；取代或未取代的所述杂多环为含I个、2个或3个杂原子的9元或10元的杂多环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述碳环、多元碳环、杂环和杂多环为未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基的取代的，所述取代基选自: -C1-C6的直链的或支链的烷氧基； -卤素原子； -C1-C5的直链的或支链的烃基； -被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烃基； -氰基(-CN)； -取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，5元、6元或者7元的碳环基团；或者 -磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，R2表示: -未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的碳环基团，该取代基选自: ?C1-C6的直链的或支链的烷氧基； ?卤素原子； ?C1-C5的直链的或支链的烷基； ?被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基； ?未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，该取代基选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基、C1-C5的直链的或支链的烷基； -含I个、2个或3个相同或者不同的杂原子的，未取代的或被一个以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的杂环基团，该取代基选自: ?C1-C6的直链的或支链的烷氧基； ?卤素原子； ?C1-C5的直链的或支链的烷基； ?被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基； ?未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，该取代基选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基、C1-C5的直链的或支链的烷基； -含1-3个相同或者不同的杂原子的，未取代的或被一个以上的相同或者不同的取代基取代的8-14元芳香的杂多环，该取代基选自:?C1-C6的直链的或支链的烷氧基； ?卤素原子； ?C1-C5的直链的或支链的烷基； ?被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基； ?未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，该取代基选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基、C1-C5的直链的或支链的烷基； -C1-C5的直链的或支链的烷基； -Alk-碳环基团，该碳环为未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的碳环，该取代基选自: ?C1-C6的直链的或支链的烷氧基； ?卤素原子； ?C1-C5的直链的或支链的烷基； ?被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烷基； ?氰基(-CN)； ?未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，该取代基选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基、C1-C5的直链的或支链的烷基； ?磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基； Alk为C1-C5的直链的或支链的烷基。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，R2表示: -未取代的或被一个以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，该取代基选自: ?C1-C6的直链的或支链的烷氧基； ?卤素原子； ?C1-C5的直链的或支链的烷基； ?被一个以上卤素原子取代的C1-C5的直链的或支链的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，该烷基为C1-C5的直链的或支链的烷基； ?未取代的或者被一个以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，该取代基选自卤素原子、C1-C6的直链的或支链的烷氧基、C1-C5的直链的或支链的烷基； -单环或者多环的杂芳基选自:未取代的或者被一个以上的相同或不同的取代基取代的
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，n=0，I。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，n=0，R1、R^nuL1和R2为权利要求1-5中所定义的。
8.一种制备权利要求1-7中任意一项所述的化合物的方法(P1)，该方法包括: Ca)将式(II)所示的化合物的酸性官能团进行保护，
9.一种制备权利要求1-7中任意一项所述的化合物的方法(P2)，该方法包括: (i )将式(III)所示的化合物与式R4-(CH2)2-R5的化合物进行反应，
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物作为药物。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物在治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的应用。
12.根据权利要求11所述的化合物在治疗2型糖尿病中的应用。
13.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物作为有效成分。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，该药物组合物还含有至少一种其他的抗糖尿病药剂。
【文档编号】C07D295/096GK103732584SQ201280040349
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月23日
【发明者】G·莫伊内特, G·巴弗瑞尔, R·纳萨雷特, B·费里尔 申请人:马特波利公司