神经活性类固醇、组合物、及其用途
【专利摘要】本发明提供根据式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、及其药物组合物，其中Z为式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团，且其中L1、L2、L3、X1、X2、Y、RZ4、RZ5、RZ6、n、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R14、R17、R19、R20、R23a、R23b和R24如在本文中所定义的。预期本发明的化合物对于哺乳动物中的多种CNS相关病症的预防和治疗是有用的。
【专利说明】神经活性类固醇、组合物、及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.§ 119(e)要求2011年9月8日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/532，427的优先权，其通过参考引入本文中。
【背景技术】
[0003]脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平(范围从昏迷到惊厥的连续体)，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质对调节离子跨越神经元膜的传导性负责。在静止时，神经元膜具有约_70mV的电势(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl_、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前泡囊中并且由于神经元作用电势而释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质例如乙酰胆碱将导致膜去极化(电势从_70mV到-50mV的变化)。该效果通过突触后烟碱受体介导(mediate)，所述突触后烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜渗透性。降低的膜电势以突触后作用电势的形式刺激神经元兴奋性。
[0004]NMDA受体在CNS中高度表达并且与兴奋性突触传递和突触可塑性以及兴奋性中毒有关。这些受体为在神经递质谷氨酸的结合之后接纳Ca2+的配体门控离子通道并且对于兴奋性神经传递和正常的CNS功能是基本的。NMDA受体为由NRl、NR2和/或NR3子单元组成的异质复合体(heteromeric complex)且具有对于外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括对于甘氨酸及谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。这些调节剂作为具有作为认知增强剂的潜在临床应用的治疗剂和在其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神病性障碍的治疗中可为有用的(参见，例如，Horak et al.,].0f Neuroscience, 2004,24(46)，10318-10325)。[0005]神经活性类固醇(留族化合物，steriods)例如孕烯醇酮硫酸酯(PS)已显示对若干类型的神经递质受体例如GABAa、甘氨酸、AMPA-海人藻酸(红藻氨酸，kainite)以及NMDA受体发挥直接的调节作用。NMDA受体被PS正调节(positively modulate);然而,调节程度相当大地改变。
[0006]除PS之外，若干其它3 β -羟基类固醇已显示使NMDA受体更有效力(参见，例如，Paul et al., J.Pharm.and Exp.Ther.1994，271，677-682)。最近，3 β-羟基-麦角甾-5-烯类固醇衍生物(I)被报道作为NMDA(NRla/NR2A)的正调节剂。发现化合物(I)(也称作Org-1)相对于 GABAa 选择性地调节 NMDA (参见,例如,Madau et al.，Program N0.613.2/B87.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience,2009 ；Connick et al.，Program N0.613.1/B86.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago，IL:Society for Neuroscience，2009)。
[0007]
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中Z为下式的基团:
3.权利要求2的化合物，其中L3为下式的基团:
4.权利要求2的化合物，其中L3为下式的基团:
5.权利要求2的化合物，其中L3为下式的基团:
6.权利要求2的化合物，其中L3为下式的基团:
7.权利要求2的化合物，其中L3为下式的基团:
8.权利要求1的化合物，其中Z为式
9.权利要求8的化合物，其中基团
10.权利要求1的化合物，Z为式
11.权利要求10的化合物，其中Y为-O-且L3为亚烷基或杂亚烷基。
12.权利要求11的化合物，其中基团
13.权利要求1的化合物，其中Z为式
14.权利要求13的化合物，其中Y为-O-且L3为亚烷基或杂亚烷基。
15.权利要求14的化合物，其中基团
16.权利要求1的化合物，其中基团-X1R3b在β位，且R3a在α位。
17.权利要求1的化合物，其中-X1R3bS-0Η。
18.权利要求1的化合物，其中R3a为氢。
19.权利要求1的化合物，其中R3a为取代或未取代的烷基。
20.权利要求1的化合物，其中=代表双键且R6a为卤素或者取代或未取代的烷基。
21.权利要求1的化合物，其中R6b为卤素或者取代或未取代的烷基。
22.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
23.权利要求1的化合物，其中R2为-ORb。
24.权利要求1的化合物，其中Rllb为氢或-0RB，且Rlla为氢。
25.权利要求1的化合物，其中Rlla和Rllb—起形成氧代基团。
26.权利要求1的化合物，其中二二二代表单键，且在C5处的氢在α位。
27.权利要求1的化合物，其中二二二代表双键。
28.权利要求1的化合物，其中R19为—CH30
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自:
36.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的前述权利要求中任一项的化合物。
37.用于预防、治疗、改善或控制疾病或病症的方法，其包括向需要这样的预防、治疗、改善或控制的受试者施用预防或治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物或药物组合物。
38.根据权利要求37的方法，其中所述疾病或病症为精神分裂症，抑郁症，双相型障碍(I和II)，情感分裂性精神障碍，心境障碍，焦虑障碍，人格障碍，精神病，强迫性障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，自闭症谱系障碍(ASD)，精神抑郁症(轻度抑郁症)，社交焦虑障碍，强迫症(O⑶)，所有疼痛综合症和障碍，睡眠障碍，包括阿尔茨海默病、癫痫和任何发作性疾病的记忆障碍和痴呆，创伤性脑损伤(TBI)，中风，包括鸦片剂和可卡因以及酒精的成瘾性障碍，自闭症，亨廷顿舞蹈症，失眠症，帕金森病，戒断综合征，或耳鸣。
39.根据权利要求38的方法，其中所述疾病或病症为精神分裂症。
40.根据权利要求38的方法，其中所述疾病或病症为创伤性脑损伤(TBI)。
41.根据权利要求38的方法，其中所述疾病或病症为中风。
【文档编号】C07J41/00GK103958540SQ201280054927
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2011年9月8日
【发明者】R.B.厄帕萨尼, B.L.哈里森, 小本尼.C.阿斯丘, J-C.多达特, F.G.萨里特罗, A.J.罗比肖 申请人:萨奇治疗股份有限公司