阳离子类固醇抗微生物剂组合物及其使用方法

专利名称：阳离子类固醇抗微生物剂组合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及减少或抑制体外，间接体内(Ex vivo)或体内细胞的人免疫缺陷病毒 (HIV)感染或发病(例如，疾病)，与体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或 发病(例如，疾病)相关的症状或病变，或是体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV) 感染或发病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一种实施方式中，本发明的方法包括通 过发明化合物(例如，阳离子类固醇抗微生物剂或CSA)治疗对象。
背景技术：
HIV感染可导致⑶4(+) T淋巴细胞的严重下降，多种白细胞亚群的调节障碍以及 全面免疫激活，且具有伺机性感染和恶性肿瘤等后续进展。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的施用曾成功减少了 HIV血浆病毒血症；然而， HAART恢复免疫功能的能力并不完全，特别是对于患有慢性和晚期疾病的患者。对HIV感染 替代或补充疗法的开发，特别是那些能够弥补HAART的局限性的疗法将引起极大兴趣。综述阳离子类固醇抗微生物剂(CSAs)作为LL-37等内源肽抗生素功能性模拟物进行 开发。现已开发得到一系列CSAs，且CSAs对包括人免疫缺陷病毒(HIV)在内的特定的脂包 膜病毒具有很高的活性。多个CSAs的抗病毒活性已得到检测，且对活性和失活形式进行了 鉴定。


图1显示了本发明的化合物。图2显示了化合物CSA-洸和CSA-46。图3显示了化合物134。图4显示了化合物CSA-10。图5显示了化合物140。图6显示了化合物CSA-31。图7显示了化合物:352-3 。图 8 显示了化合物 341-343 和 324-327。图9显示了化合物358。图10显示了本发明的各种化合物(CSAs)。图11为HIV病毒核蛋白pM的ELISA研究，其代表了细胞HIV-VSV-G感染的四个 独立研究。图12为CSA与Hut细胞(实心方块)，激活原代CD4+T细胞(实心圆)，HEK493T细胞(空心方块)，HeLa细胞(空心圆)以及HIV孵育后的流式细胞仪细胞活性研究。图13为CSAs与传染性HIV-VSV-G和Hut细胞孵育的研究。以感染对数据进行归 一化并表示为一个代表性研究中三个重复样品的平均值。GFP表达(实心方块)和流式细 胞仪测得的T细胞活性(空心方块)。误差棒显示了标准偏差。发明详述本发明的一个方面涉及阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于向对象提供对人 免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病的保护的药物制备中的用途。本发明的另一个方面涉及阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于对需要人免疫 缺陷病毒(HIV)感染或发病治疗的对象进行治疗的药物制备中的用途。本发明的另一个方面涉及阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于降低对象对人 免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病易感性的药物制备中的用途。在一个实施方式中，其中在该患有，暴露至或接触HIV的对象感染前，感染时或感 染后施用该CSA。在一个实施方式中，其中在急性或慢性HIV感染的症状发展前，发展时或发展后 施用该CSA。在一个实施方式中，其中该HIV包括了药物耐受的HIV型，组，亚型或分离物。在一个实施方式中，其中该HIV包括了 HIV-I或HIV-2。在一个实施方式中，其中该HIV-I包括了组M，N或0组。在一个实施方式中，其中该HIV-I 包括了 A，B, Α/Β, A/E, A/G，C，D，F，G，H，J 或 K
亚型或者其混合物。在一个实施方式中，其中该CSA选自图10所示的CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 和 CSA-59。在一个实施方式中，其中该CSA在位置CM不带有带电基团。在一个实施方式中，其中该CSA在位置CM带有疏水部分。在一个实施方式中，其中在位置C24的该疏水部分包括脂质。在一个实施方式中，其中该CSA在位置C7带有带电基团。在一个实施方式中，其中该CSA包含多聚物。在一个实施方式中，其中该CSA多聚物包含二聚物，三聚物或四聚物。在一个实施方式中，其中与图10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 的接枝长度相 比，该CSA在类固醇支架和胺基团之间的接枝长度更短。在一个实施方式中，其中该CSA包含药学可接受的载体或赋形剂。在一个实施方式中，其中该CSA包括无菌制剂。在一个实施方式中，其中该CSA包含具有一种或多种附加生物活性成分的组合 物。在一个实施方式中，其中该对象的CD4+T细胞数量少于500细胞/微升血液，少于 200细胞/微升血液，或该对象的⑶4+T细胞的百分比少于所有淋巴细胞的15%。在一个实施方式中，其中针对HIV感染或发病，或由HIV感染或发病引起的症状向 该对象提供了部分或完全保护。
在一个实施方式中，其中该药物减少，降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或 发病相关的一种或多种症状的发作，严重性，持续时间，进展，频率或可能性。在一个实施方式中，其中该症状选自发烧，疲劳，头痛，咽喉痛，淋巴结肿大，体重 减轻，腹湾，皮疹，疫，抚，鹅口疫，带状疱疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀 伤，出血，麻木或瘫痪，肌肉无力，伺机性紊乱，神经损伤，脑病，痴呆和死亡。在一个实施方式中，其中该伺机性紊乱选自细菌，病毒，真菌和寄生虫感染。在一个实施方式中，其中该伺机性紊乱选自支气管，气管，肺部或食道的念珠菌 病，子宫颈癌，球孢子菌病，隐球菌病，隐孢子虫病，杆菌血管瘤病，巨细胞病毒(CMV)，巨细 胞病毒性视网膜炎，疱疹病毒，肝炎病毒，乳头状瘤病毒，组织胞浆菌，等孢子球虫病，卡波 西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母细胞性瘤，鸟分枝杆菌病，结核分枝杆菌病，卡氏肺孢 子虫病，肺炎，进行性多灶性脑白质病(PML)，沙门氏菌病，弓形虫病，消耗综合征以及淋巴 间质性肺炎/肺淋巴型。在一个实施方式中，其中该药物预防或抑制HIV感染或与HIV感染或发病相关的 一种或多种症状的恶化或进展。在一个实施方式中，其中该药物稳定HIV感染或与HIV感染或发病相关的一种或 多种症状。在一个实施方式中，其中该药物减少或降低HIV滴度，病毒载量，病毒复制，病毒 增殖，或病毒蛋白，或者抑制或防止HIV滴度，病毒载量，病毒复制，病毒增殖，或病毒蛋白 的增加。在一个实施方式中，其中该药物减少或降低对象对HIV感染或与HIV感染或发病 相关的一种或多种症状的易感性。在一个实施方式中，其中该药物增加或稳定对象体内CD4+T细胞的数量。在一个实施方式中，其中该对象未曾感染或暴露至HIV。在一个实施方式中，其中该对象已接种HIV疫苗。在一个实施方式中，其中该对象已感染或暴露至HIV。在一个实施方式中，其中该对象已诊断为HIV+。在一个实施方式中，其中该对象患有免疫低下。在一个实施方式中，其中该对象是免疫抑制剂治疗的候选人或已接受免疫抑制剂 治疗。在一个实施方式中，其中该对象是组织或器官移植的候选人或已接受组织或器官 移植。在一个实施方式中，其中该对象为新生儿，婴儿，幼儿或儿童。在一个实施方式中，其中该对象年龄为50岁或以上。在一个实施方式中，进一步包括向患者施用附加的CSA或其它治疗。在一个实施方式中，其中该治疗针对HIV，由HIV治疗引发的副作用或由HIV感染 或HIV治疗引发的伺机性紊乱。在一个实施方式中，其中该治疗包含蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，病毒融合抑 制剂或病毒侵入抑制剂。在一个实施方式中，其中该治疗包括施用AK602，AMDO70, APV, ATV, ATZ, AVX754，AZT,阿巴卡韦，无环鸟苷，阿德福韦酯，阿霉素，安普那韦，阿地白介素，阿洛夫定，两性霉 素B脂质体注射剂，氨多索韦，注射用两性霉素B，两性霉素B粉针剂，两性霉素B，聚肌胞， 安普那韦，睾酮透皮吸收贴片，睾酮凝胶，替拉那韦，阿扎那韦，阿奇霉素，BMS-488043,复 方新诺明片，博路定，克拉霉素，缓冲凝胶，C31G，⑶4-IgG2，CPV, CS，卡拉脑立德A，卡普 韦林，卡波普974P，角叉菜胶，角叉菜凝胶，硫酸纤维素，克拉霉素，卡贝滋，利巴韦林，磺 胺甲基异恶唑，佳息患，蓝藻蛋白-N，赛美维，DAPD, DLV, DPC 817，DS，地拉韦啶，D印ο-睾 丸激素，硫酸葡聚糖，去羟肌苷，大扶康，都可喜，多柔比星，屈大麻酚，EFV,依非韦伦，艾夫 他滨，茚曲他滨，恩曲他滨，恩夫韦地，恩地卡韦，拉米夫定，依泊汀阿尔法，怡泼津，拉米夫 定+阿巴卡韦复方制剂，凡毕复(磷酸盐)，依托泊苷，艾特拉维呤，氟康唑，沙奎那韦软凝 胶剂，膦沙那韦，两性霉素B，福泽昂，GSK-873，140(阿普拉维洛克)，GW433908, γ-球蛋 白-P(Gammar-P),更昔洛韦，生长激素，人生长激素，HEC，阿迪福韦，扎西他滨，羟乙基纤维 素，IDV，IGIV，白介素-2 (IL-2)，INH,免疫球蛋白，茚地那韦，干扰素alfa-2,内含子A (2b)， 沙奎那韦，异烟胼，伊曲康唑，KP-1461，洛匹那韦+利托那韦复方制剂，L-000870810, LPV/ RTV，拉米夫定，福沙那伟钙，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布丁，NFV, NVP，萘二磺酸钠 聚合物，喷他脒气雾剂，奈非那韦，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉针剂，奈韦拉平，聚-L-乳酸，利 托那韦，异烟胼，紫杉醇，PA-457，PMPA，PRO 2000，PRO 542，紫杉醇，紫杉醇，派罗欣(2a), 潘他米丁，肽T，聚(I)-M (C 12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，阿法依泊汀，普留净注射剂， RCV, RTV, RVT，拉西韦，利巴韦林，地拉韦啶，立妥威，立沃塞，阿扎那韦硫酸盐，利巴韦林， 利福布汀，利福定，利福平，利福平，利托那韦，罗荛愫-AQa)，SCH-C，SCH-D(Vicriviroc)， SQV,沙奎那韦，C31G凝胶，聚-L-乳酸，复方新诺明，雪兰思定，生长激素，斯皮仁诺，司他 夫定，磺胺甲基异恶唑，睾丸素，依发韦仑，T-20, TDF, THC, TMCl 14，TMCl25, TNX-355，紫杉 醇，替诺福韦，延胡索酸替诺福韦酯，睾丸激素，替拉那韦，拓扑杀，甲氧苄啶，曲美沙特，三 协维，特鲁瓦达，UC-781, UK-427, 857(马拉维若)，硫酸纤维素凝胶，缬更昔洛韦，缬更昔洛 韦，丙戊酸，维乐命，病毒唑，替诺福韦酯，更昔洛韦，ZDV,扎西他宾，赛瑞特，阿巴卡韦，齐多 夫定，希舒美，阿昔洛韦，D4T，ddC，β -LFddC, P-LFd4C，DDI, f_APV，3TC或人促红细胞生成 素(EPO)。在一个实施方式中，其中该治疗包含细胞因子，趋化因子，干扰素或白介素。在一个实施方式中，其中该治疗针对肿瘤或癌症。在一个实施方式中，其中该肿瘤或癌症治疗包括内部或外部放射治疗，手术切除 治疗，高热疗法，或化疗剂。在一个实施方式中，其中该治疗包含与HIV蛋白结合的抗体。在一个实施方式中，其中该HIV蛋白选自包膜蛋白gpl60，gpl20或gp41，gag蛋 白，pol蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef，vif，vpr，vpu，逆转录酶，整合酶和蛋白酶。在一个实施方式中，其中该抗体为人，人源化或嵌合抗体。在一个实施方式中，其中该抗体为单克隆或多克隆抗体。本发明的另一方面涉及一种在HIV+对象体内提高或稳定CD4+T细胞数量的方法， 其包括施用足量的阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)以提高或稳定HIV+对象体内CD4+T细
胞数量。本发明的另一方面涉及一种在体外或体内减少或抑制细胞的HIV感染的方法，其包括施用包含了足量阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)的组合物以抑制细胞的HIV感染。在一个实施方式中，其中该细胞为哺乳动物细胞。在一个实施方式中，其中该细胞为人细胞。本发明的另一方面涉及图10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于向对象 提供针对HIV感染或发病的保护的药物制备中的用途。本发明的另一方面涉及图10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于给需要 HIV感染或发病治疗的对象进行治疗的药物制备中的用途。本发明的另一方面涉及图10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于降低对 象对HIV感染或发病的易感性的药物制备中的用途。本发明的另一方面涉及图10 所示的 CSA-7，CSA-8，CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 在用于减少， 降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或发病相关的一种或多种症状的发作，严重性，持 续时间，进展，频率或可能性的药物制备中的用途。本发明的另一方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括包装材料，阳离子类固醇抗 微生物剂(CSA)和说明书，所述说明书包括施用所述CSA从而a)向对象提供针对HIV感染或发病的保护；b)治疗对象的HIV感染或发病；c)降低对象对HIV感染或发病的易感性；或者d)降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或发病相关的一种或多种症状的发作， 严重性，持续时间，进展，频率或可能性。本发明的另一方面涉及一种治疗对象的HIV感染或发病的候选药剂的鉴定方法， 其包括a)提供受试药剂，所述受试药剂包含阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)；b)将所述受试药剂与HIV接触并确定该受试药剂是否抑制HIV感染或发病，其中 经鉴定可以抑制HIV感染或发病的受试药剂为治疗对象的HIV感染或发病的候选药剂。本发明的另一方面涉及一种降低对象对HIV感染或发病易感性的候选药剂的鉴 定方法，其包括a)提供受试药剂，所述受试药剂包含阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)；b)将所述受试药剂与HIV接触并确定该受试药剂是否抑制HIV感染或发病，其中 经鉴定可以抑制HIV感染或发病的受试药剂为降低对象对HIV感染或发病易感性的候选药 剂。本发明的另一方面涉及一种降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或发病相关 的一种或多种症状的发作，严重性，持续时间，进展，频率或可能性的候选药剂的鉴定方法， 其包括a)提供受试药剂，所述受试药剂包含阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)；b)将所述受试药剂施用至感染或暴露至HIV的对象并确定该受试药剂是否降低，抑制，改善或预防与HIV感染或发病相关的一种或多种症状的发作，严重性，持续时间，进 展，频率或可能性，其中可以降低，抑制，改善或预防与HIV感染或发病相关的一种或多种 症状的发作，严重性，持续时间，进展，频率或可能性的受试药剂可鉴定为候选药剂。在一个实施方式中，其中该对象包含哺乳动物。在一个实施方式中，其中该对象包含灵长动物。在一个实施方式中，其中该哺乳动物或灵长动物包括HIV感染或发病的动物模型。本发明提供了减少或抑制体外，间接体内或体内细胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感 染或发病(例如，疾病)，与体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病(例 如，疾病)相关的症状或病变，或是体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或 发病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一个实施方式中，本发明的方法包括通过发明 的化合物(例如，阳离子类固醇抗微生物剂或CSA)治疗对象，其中该对象由于CSA的抗HIV 活性或功能而需要接受该种治疗，从而向该对象提供有益的效果或改善。在另一实施方式 中，本发明的方法包括通过施用数量足以向对象提供针对HIV感染或发病的保护的阳离子 类固醇抗微生物剂(CSA)以向对象提供针对HIV感染或发病的保护。在更进一步的实施方 式中，本发明的方法包括通过施用数量足以治疗对象的HIV感染或发病的阳离子类固醇抗 微生物剂(CSA)以治疗对象的HIV感染或发病。在另一实施方式中，本发明的方法包括通 过施用数量足以降低对象对HIV感染或发病易感性的阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)以降 低对象对HIV感染或发病的易感性。本发明的方法包括在对象与HIV接触或暴露至HIV之 前，与之同时或之后施用CSA;以及在与HIV感染有关或由其引起的症状或病变形成之前， 形成时或形成后施用CSA。在不同的方面，本发明的化合物(例如，CSA)在对象感染或暴露 至HIV之前(预防)，同时或之后(治疗)进行施用。因此本发明的治疗方法包括了治疗和预防方法。可在HIV暴露或接触，HIV感染， 或HIV感染有关或由其引起的症状或病变形成之前，同时或之后向该对象接触，间接体内 施用或体内传递本发明的化合物(例如，CSA)。术语“治疗”及其语法变化指该对象受HIV感染，例如，该对象显示了此处列举或 本领域已知的与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由其引发的一种或多种症状或病变。 术语“治疗”还包括了暴露至HIV或与之接触，但未显示此处列举或本领域已知的与HIV感 染或发病(例如，疾病)相关或由其引发的一种或多种症状或病变的对象。“预防，，及其语法变化指在已知对HIV的接触或暴露之前向对象接触，施用或体内 传递。当未知对象是否接触或暴露至HIV时，在与HIV感染或发病相关或由其引发的症状 显现或发作前向对象接触，施用或体内传递化合物。在该方法中，接触，施用或体内传递本 发明化合物(例如，CSA)可以消除，预防，抑制，下降或减少形成HIV感染或发病(例如，疾 病)或与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由其引发的症状或病变的概率或易感性。此处所用的术语“相关”在涉及HIV的症状，病变或不良副作用的关系时指由HIV 感染或发病引发的症状，病变或不良副作用，或是HIV感染或发病的次生效应。因此对象的 症状，病变或不良副作用可由HIV感染或发病(例如，疾病)直接导致或引发，或至少部分 由对象对HIV感染或发病(例如，疾病)的响应或应答(例如，免疫应答)引起。例如，HIV 感染或发病时产生的症状或发病可能部分由该对象的免疫应答引起。
在本发明的化合物和方法的特定实施方式中，CSA选自图10所示的CSA-7，CSA_8， CSA-10, CSA-11，CSA-13，CSA-15, CSA-17, CSA-21,CSA-25,CSA-26,CSA-31，CSA-46，CSA-54 和CSA-59。在另一实施方式中，CSA在位置CM没有带电基团或CSA在位置CM带有疏水部 分(例如，脂质)。在附加的实施方式中，CSA在位置C7带有带点基团。在更进一步的实施 方式中，CSA包含了多聚体形式(例如，二聚物，三聚物，四聚物，五聚物，或更高的多聚物形 式)。在另一实施方式中，与图 10 所示的 CSA-7，CSA-8, CSA-10, CSA-11, CSA-13, CSA-15, CSA-17, CSA-21, CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46，CSA-54 或 CSA-59 的位置 C3，C7 或 C12 的任意胺基团和类固醇支架之间的接枝长度相比，该CSA在类固醇支架和位置C3，C7或C12 的任意胺基团之间的接枝长度更短。本发明的方法，包括，例如，通常适用于HIV的预防和治疗方法，以及减少或防止 HIV不良副作用的方法。HIV包括HIV的任意菌株或分离物或亚型或种类，或HIV的菌株或 分离物或亚型或种类的组合。HIV-I和HIV-2为特定的范例。HIV-I组的特定非限制范例 包括M，N和0组。其它的范例为药物耐受型HIV型，组，亚型或分离物。HIV-I的特定非限 制性范例包括Α, B, Α/Β, A/E, A/G，C，D，F，G，H，J和K亚型及其组合。本发明的方法包括可形成有益效果的治疗方法。有益效果的具体的非限制性范例 包括向对象提供针对HIV感染或发病(例如，疾病)，或由HIV感染或发病引起的症状的部 分或完全的保护(例如，抑制或减少针对疾病的概率或易感性)。有益效果的特定非限制 性范例还包括减少，降低，抑制，延缓或阻止HIV感染或发病，以及减少，降低，抑制，改善或 预防与HIV感染或发病有关的一种或多种症状或病变的发作，严重性，持续时间，进展，频 率或可能性。有益效果的其它非限制性范例还包括对HIV滴度或载量上升，增殖或复制的 数量减少，下降或抑制，延缓或预防。有益效果的进一步非限制性特定范例包括减少，降低， 抑制，延缓，改善或预防对象对HIV感染或发病(例如，疾病)的发作，进展，严重性，持续时 间，频率，概率或易感性，或者加速，促进或加快对象由HIV感染或发病或一种或多种相关 症状，病变或不良副作用的恢复。因此本发明的方法包括向对象提供有益的或治疗效果，例如，减少，降低，抑制，延 缓，改善或预防HIV感染或发病或一种或多种与HIV感染或发病相关的症状，病变或不良副 作用的发作，进展，严重性，持续时间，频率或概率；减少，降低，抑制，延缓或预防一种或多 种HIV菌株或分离物或亚型的HIV滴度，病毒载量，复制，增殖或病毒蛋白数量上升。本发明 方法的各种实施方式还包括了稳定感染或其症状或病变，或预防，抑制或延缓感染或与HIV 感染或发病相关或由之引起的症状或病变的恶化或进展，或潜在的HIV感染的进展。其发作，进展，严重性，频率，持续时间或概率可被减少，下降，抑制，延缓，改善或 预防的与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由之引起的症状和病变的特定范例包括，例 如，发烧，疲劳，头痛，咽喉痛，淋巴结肿大，体重减轻，腹泻，皮疹，疮，疣，鹅口疮，带状疱疹， 慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀伤，出血，麻木或瘫痪，肌肉无力，伺机性紊乱， 神经损伤，脑病，痴呆和死亡。其发作，进展，严重性，频率，持续时间或概率可被减少，下降，抑制，延缓，改善或 预防的与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由之引起的症状和病变的特定范例还包括， 例如，伺机性紊乱(例如，细菌，病毒，真菌和寄生虫感染)。伺机性紊乱的非限制性范例包 括支气管，气管，肺部或食道的念珠菌病，子宫颈癌，球孢子菌病，隐球菌病，隐孢子虫病，杆菌血管瘤病，巨细胞病毒(CMV)，巨细胞病毒性视网膜炎，疱疹病毒，肝炎病毒，乳头状瘤病 毒，组织胞浆菌，等孢子球虫病，卡波西氏肉瘤，伯基特淋巴瘤，免疫淋巴母细胞性瘤，鸟分 枝杆菌，结核分枝杆菌，卡氏肺孢子虫，肺炎，进行性多灶性脑白质病(PML)，沙门氏菌病，弓 形虫病，消耗综合征以及淋巴间质性肺炎/肺淋巴型。HIV感染或发病(例如，疾病)的其 它症状和病变已为本领域所知，并提供了依据本发明对其进行的治疗。可进行改善的其它的症状包括提高CD4+T细胞的数量，或稳定CD4+T细胞的数量 (例如，大于500或200细胞/微升血液)。可进行改善的其它症状包括提高CD4+T细胞 相对其它淋巴细胞的百分比，或稳定CD4+T细胞相对其它淋巴细胞的百分比(例如，大于 15% )。因此本发明方法还包括提高或稳定HIV+对象中CD4+T细胞的数量。在一个实施方 式中，该方法包括在HIV+对象中施用充分量的CSA以提高或稳定CD4+T细胞的数量。在不 同的方面，可以在对象中提高或稳定少于500细胞/微升血液的CD4+T细胞数，提高或稳定 少于200细胞/微升血液的CD4+T细胞数，或者提高或稳定少于15%总淋巴细胞的CD4+T 百分比。除了其它方法外，本发明的方法包括向对象提供针对HIV感染或发病的预防，针 对HIV感染或发病或与HIV感染或发病相关或由之引起的症状或病变的治疗，或降低对象 对HIV感染或发病易感性，从而可以改善该对象的状况。因此改善是对与HIV感染或发病 相关或由之引起的一种或多种症状或病变的发作，进展，严重性，持续时间，频率或概率，或 病毒滴度，病毒载量，复制，增殖或病毒蛋白数量的任意主观或客观的减少，下降，抑制，延 缓，改善或预防。改善还可包括减少，抑制或预防一种或多种HIV菌株或分离物或亚型或 种类的病毒滴度，病毒载量，复制，增殖或病毒蛋白数量的增加。改善可进一步包括稳定与 HIV感染或发病相关或由之引起的症状或病变，或者抑制，下降，延缓或预防与HIV感染或 发病相关或由之引起的症状或病变的恶化或进展，或者潜在HIV感染的进展。因此，改善 可以在任意程度或任意时间范围内(小时，天，周，月，年或治愈)，例如，针对发烧，疲劳，头 痛，咽喉痛，淋巴结肿大，体重减轻，腹泻，皮疹，疮，疣，鹅口疮，带状疱疹，慢性或急性盆腔 炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀伤，出血，麻木或瘫痪，肌肉无力，伺机性紊乱，神经损伤，脑病， 痴呆，死亡，⑶4+T细胞数量或⑶4+T细胞相对总淋巴细胞的百分比，改善还可包括减少或取消其它治疗(例如用于治疗具有HIV感染或发病或与HIV 感染或发病相关或由之引起的症状或病变的抗病毒药物或其它药剂)的需求，剂量或频 率。因此，针对HIV感染或发病，与HIV相关或由其引起的症状或病变，或由HIV引起的不 良副作用的其它治疗数量的减少可认为提供了有益效果，因此，可认为在本发明方法的范 围之内。可被取消或通过降低剂量或施用频率进行的非限制性示范HIV治疗包括蛋白酶抑 制剂，逆转录酶抑制剂，病毒融合抑制剂和病毒侵入抑制剂。其它的非限制性示范HIV治疗 包括AK602，AMD070, APV, ATV, ATZ, AVX754，AZT,阿巴卡韦，无环鸟苷，阿德福韦酯，阿霉素， 安普那韦(Agenerase)，阿地白介素，阿洛夫定，两性霉素B脂质体注射剂(AmBisome)，氨 多索韦，注射用两性霉素B (Amphocin)，两性霉素B粉针剂，两性霉素B，聚肌胞，安普那韦， 睾酮透皮吸收贴片(Androderm)，睾酮凝胶，替拉那韦，阿扎那韦，阿奇霉素，BMS-488043，复 方新诺明片，博路定，克拉霉素，缓冲凝胶(BufferGel)，C31G，CD4_IgG2，CPV, CS,卡拉脑立 德A(CalanoIideA)，卡普韦林，卡波普974P，角叉菜胶，角叉菜凝胶(Carraguard)，硫酸纤维素，克拉霉素，卡贝滋，利巴韦林，磺胺甲基异恶唑，佳息患，蓝藻蛋白-N，赛美维，DAPD， DLV, DPC 817，DS，地拉韦啶，Dep0-睾丸激素，硫酸葡聚糖，去羟肌苷，大扶康，都可喜，多柔 比星，屈大麻酚，EFV，依非韦伦，艾夫他滨，茚曲他滨，恩曲他滨(商品名=Emtriva)，恩夫 韦地，恩地卡韦，拉米夫定，依泊汀阿尔法，怡泼津，拉米夫定+阿巴卡韦复方制剂，凡毕复 (磷酸盐)，依托泊苷，艾特拉维呤(Etravirine)，氟康唑，沙奎那韦软凝胶剂，膦沙那韦， 两性霉素 B (Fungizone)，福泽昂，GSK-873，140 (阿普拉维洛克(Aplaviroc)), GW433908, Γ-球蛋白-P(Gammar-P),更昔洛韦，生长激素，人生长激素，HEC，阿迪福韦，扎西他滨，羟 乙基纤维素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韦，干扰素alfa_2，内 含子A(2b)，沙奎那韦anvirase)，异烟胼，伊曲康唑，KP--1461，洛匹那韦+利托那韦复方 制剂，L-000870S 10，LPV/RTV，拉米夫定，福沙那伟钙，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布 丁，NFV, NVP，萘二磺酸钠聚合物，喷他脒气雾剂，奈非那韦，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉针剂， 奈韦拉平，聚-L-乳酸(商品名New-Fill)，利托那韦，异烟胼，紫杉醇(商品名=Onxol), PA-457, PMPA, PRO 2000, PRO 542，紫杉醇，紫杉醇(商品名faxene)，派罗欣(加)，潘他米 丁，肽T，聚(I)-聚(C 12U)，聚-L-乳酸，PolygamS/D，阿法依泊汀，普留净注射剂，RCV, RTV，RVT，拉西韦(Racivir)，利巴韦林，地拉韦啶(商品名Rescriptor)，立妥威，立沃塞 (Reverset)，阿扎那韦硫酸盐(Reyataz)，利巴韦林，利福布汀，利福定，利福平，利福平(商 品名Rimactane)，利托那韦，罗荛愫-AQa)，SCH-C, SCH-D (CCR5 拮抗剂(Vicriviroc))， SQV，沙奎那韦，C31G凝胶(Savvy)，聚-L-乳酸(kulptra)，复方新诺明，雪兰思定，生长激 素，斯皮仁诺，Stavudirie，磺胺甲基异恶唑，睾丸素，依发韦仑，T-20，TDF，THC, TMCl 14， TMCl 125，TNX355，紫杉醇(商品名=Taxol)，替诺福韦，延胡索酸替诺福韦酯，睾丸激素，替 拉那韦，拓扑杀，甲氧苄啶，曲美沙特，三协维，特鲁瓦达，UC-781，UK-427, 857(马拉维若)， 硫酸纤维素凝胶(Ushercell)，缬更昔洛韦(商品名=Valcyte)，缬更昔洛韦，丙戊酸，维乐 命，病毒唑，替诺福韦酯(Viread)，更昔洛韦(Vitr必ert)，ZDV，扎西他宾，赛瑞特，阿巴卡 韦(Ziagen)，齐多夫定，希舒美，阿昔洛韦，D4T, ddC，β -LFddC, P_LFd4C，DDI，f-APV, 3TC 或 人促红细胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV治疗包括细胞因子，趋化因子，干扰素 和白介素。其它的非限制性示范HIV治疗HIV或HIV蛋白，结合HIV蛋白的抗体(例如，包 膜蛋白 gpl60，gpl20 或 gp41，gag 蛋白，pol 蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef，vif，vpr, vpu，逆转录酶，整合酶和蛋白酶)免疫。 治疗或改善无需完全消除任意特定的感染，发病(例如，疾病)，症状，病变或不良 副作用，或者所有与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由之引起的感染，症状，病变或不 良副作用，或者对HIV免疫。相反地，治疗可以是任意客观或主观的可测量或可检测的抗病 毒作用或对治疗对象的改善。因此，减少，抑制，降低，消除，延缓，停止或预防感染或发病 (例如，疾病)，感染或发病(例如，疾病)的症状或病变，或是由疫苗接种引起的不良副作 用便是令人满意的结果。例如，本发明的化合物(例如，CSA)可减少，延缓或稳定发烧，但 对疲劳，头痛，咽喉痛，淋巴结肿大，体重减轻，腹泻，皮疹，疮，疣，鹅口疮，带状疱疹，慢性或 急性盆腔炎(PID)，干咳，呼吸急促，瘀伤，出血，麻木或瘫痪，肌肉无力，伺机性紊乱，神经损 伤，脑病，痴呆和死亡不具有任何作用。在另一实施例中本发明的化合物减少疲劳和头痛， 但对一种或多种其它症状或病变没有可检测的改善。因此，当在较短或较长的时间内(小 时，天，周，月，年，或治愈)对象的状况有渐进的改善，或者部分减少或稳定HIV感染，发病(例如，疾病)或其症状，病变或不良副作用，或者抑制或预防HIV感染，发病或其症状，病变 或不良副作用的恶化或进展(稳定一种或多种症状或病变)时，便达到了令人满意的临床 终点。在本发明的具有预期结果的方法中，例如，在对HIV感染或发病(例如，疾病)，与 HIV相关或由之引起的症状或病变，或是由HIV引起的不良副作用提供客观或主观改善的 治疗或预防方法中，本发明的化合物(例如，CSA)可以充分量或有效量进行施用。此处所用 的“充分量”或“有效量”指在以单剂量或多剂量施用，单用或与一种或多种其它化合物，治 疗，药剂(例如，药物)或治疗方案联用时，能够向给定对象提供任意程度或任意期限(例 如，分钟，小时，天，月，年或治愈)的长期或短期可检测或可测量改善或有益效果的数量。因此“充分量”或“有效量”包括对HIV感染或发病(例如，疾病)，与HIV感染或 发病(例如，疾病)相关或由之引起的一种或多种症状，或是HIV的不良副作用，可以降低， 减少，抑制，预防或延缓其发作；降低，减少，抑制，延缓或预防其进展或恶化；或者降低，接 触，改善或缓和其严重性，频率，持续时间，易感性或概率。此外，能加快对象从HIV感染或 发病，与HIV感染或发病相关或由之引起的一种或多种症状，或HIV的不良副作用的恢复可 认为是充分或有效量。各种有益效果以及治疗和预防受益的指标在此列举并已为本领域技术人员所知。充分量或有效量可以(但并非必须)在单次施用中提供且可以(但并非必须)单 独施用(即，没有第二药物，药剂，治疗剂或治疗方案)或与其它化合物，药剂，治疗剂或治 疗方案联用。此外，如果在以没有第二化合物，治疗，药剂或治疗方案时单剂量或多剂量给 用时充分量或有效量不需要充分或有效，因为还可在该剂量之外采用其它的施用剂量，数 量，频率或时间期限，或采用附加化合物，药剂，治疗剂或治疗方案以达到对给定对象的充 分和有效。充分量或有效量无需对每一个对象有效，或对给定组或群内大部分对象有效。因 此，充分量或有效量指对特定对象充分或有效，而非对组或一般群充分或有效。如该类方法 中通常所见，部分对象将比其它对象对本发明的方法显示出更大或更小的应答。当数量，频率或时间期限可引起其它化合物，药剂，治疗剂或治疗方案的数量，频 率或时间期限的取消或减少时，可认为该数量，频率或时间期限是充分和有效的，因而是有 益的。例如，如果接触，施用或体内传递本发明化合物可引起治疗感染，发病，症状或病变， 或不良副作用所使用的其它化合物，药剂，治疗剂或治疗方案更少的用量，频率或时间期 限，则可认为本发明的化合物具有有益或治疗效果。任意具有有益，附加，增效或补充活性或效果的化合物，药剂，治疗或其它治疗方 案可与本发明的化合物(例如，CSAs)联合制剂或使用。在不同的实施方式中，该化合物，药 剂，治疗剂或治疗方案用于向对象提供针对HIV感染或发病(例如，疾病)的保护；治疗对 象的HIV感染或发病(例如，疾病)；降低对象对HIV感染或发病(例如，疾病)的易感性； 治疗与HIV感染或发病相关或由之引起的伺机性紊乱；或降低或预防由HIV感染或发病或 HIV治疗引起的不良副作用。因此，本发明的组合物包括CSA与其它CSAs的组合物，CSA与 其它药剂或治疗剂(例如，抗HIV药物，例如蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，病毒融合抑制 剂，以及病毒侵入抑制剂，活或减毒HIV，HIV蛋白，HIV抗体等)的组合物，本发明的方法包 括接触，体外或体内施用另一适用于待治疗症状的化合物(例如，另一 CSA)，药剂，治疗剂或治疗方案。该适用的化合物(例如，另一 CSA)，药剂，治疗剂或治疗方案可参照此处列举 的预防和治疗方法，以及用于治疗与HIV感染或发病相关或由之引起的伺机性紊乱，或降 低或预防与HIV感染或发病或HIV治疗相关或由之引起的不良副作用的方法，在本发明的 化合物(例如，CSA)体外或体内接触或施用之前，同时或之后进行使用。
该种联用组合物和方法的范例包括蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，病毒融合抑 制剂和病毒侵入抑制剂，活或减毒HIV，HIV蛋白和结合HIV蛋白的抗体。蛋白酶抑制剂， 逆转录酶抑制剂，病毒融合抑制剂和病毒侵入抑制剂，活或减毒HIV，HIV蛋白和结合HIV 蛋白的抗体(例如，单克隆或多克隆)的集合可与本发明的化合物联用或在本发明化合 物施用之前，同时或之后单独施用。其它联用组合物和方法的范例包括HIV以及其它治 疗剂，例如AK602，AMD070, APV，ATV，ATZ, AVX754，AZT，阿巴卡韦，无环鸟苷，阿德福韦酉旨， 阿霉素，安普那韦(Agenerase)，阿地白介素，阿洛夫定，两性霉素B脂质体注射剂，氨多索 韦，注射用两性霉素B (Amphocin)，两性霉素B粉针剂，两性霉素B，聚肌胞，安普那韦，睾酮 透皮吸收贴片(Androderm)，睾酮凝胶，替拉那韦，阿扎那韦，阿奇霉素，BMS-488043,复方 新诺明片，博路定，克拉霉素，缓冲凝胶(BufferGel), C31G，CD4_IgG2，CPV，CS，卡拉脑立 德A(CalaiK)Iide A)，卡普韦林，卡波普974P，角叉菜胶，角叉菜凝胶(Carraguard)，硫酸纤 维素，克拉霉素，卡贝滋，利巴韦林，磺胺甲基异恶唑，佳息患，蓝藻蛋白-N，赛美维，DAPD， DLV, DPC 817，DS，地拉韦啶，Dep0-睾丸激素，硫酸葡聚糖，去羟肌苷，大扶康，都可喜，多柔 比星，屈大麻酚，EFV，依非韦伦，艾夫他滨，茚曲他滨，恩曲他滨(商品名=Emtriva)，恩夫 韦地，恩地卡韦，拉米夫定，依泊汀阿尔法，怡泼津，拉米夫定+阿巴卡韦复方制剂，凡毕复 (磷酸盐)，依托泊苷，艾特拉维呤(Etravirine)，氟康唑，沙奎那韦软凝胶剂，膦沙那韦， 两性霉素 B (Fungizone)，福泽昂，GSK-873，140 (阿普拉维洛克(Aplaviroc)), GW433908, Y-球蛋白-P(Gammar-P),更昔洛韦，生长激素，人生长激素，HEC，阿迪福韦，扎西他滨，羟 乙基纤维素，IDV，IGIV，白介素-2(IL-2)，INH，免疫球蛋白，茚地那韦，干扰素alfa_2，内 含子A(2b)，沙奎那韦anvirase)，异烟胼，伊曲康唑，KP--1461，洛匹那韦+利托那韦复方 制剂，L-000870S 10，LPV/RTV，拉米夫定，福沙那伟钙，屈大麻酚，美可治，甲地孕酮，利福布 丁，NFV, NVP，萘二磺酸钠聚合物，喷他脒气雾剂，奈非那韦，葡萄糖醛酸三甲曲沙粉针剂， 奈韦拉平，聚-L-乳酸(商品名New-Fill)，利托那韦，异烟胼，紫杉醇(商品名=Onxol)， PA-457，PMPA，PRO 2000, PRO 542，紫杉醇，紫杉醇(商品名faxene)，派罗欣(加)，潘他米 丁，肽T，聚(I)-聚12U)，聚-L-乳酸，Polygam S/D，阿法依泊汀，普留净注射剂，RCV, RTV，RVT，拉西韦(Racivir)，利巴韦林，地拉韦啶(商品名Rescriptor)，立妥威，立沃塞 (Reverset)，阿扎那韦硫酸盐(Reyataz)，利巴韦林，利福布汀，利福定，利福平，利福平(商 品名=Rimactane)，利托那韦，罗荛愫-A(2a)，SCH-C, SCH-D (CCR5 拮抗剂(Vicriviroc))， SQV,沙奎那韦，C31G凝胶(Mvvy)，聚-L-乳酸(Sculptra)，复方新诺明，雪兰思定，生长 激素，斯皮仁诺，Stavudirie，磺胺甲基异恶唑，睾丸素，依发韦仑，T_20，TDF, THC, TMCl 14， TMC1125，TNX355，紫杉醇(商品名=Taxol)，替诺福韦，延胡索酸替诺福韦酯，睾丸激素，替 拉那韦，拓扑杀，甲氧苄啶，曲美沙特，三协维，特鲁瓦达，UC-781，UK-427, 857(马拉维若)， 硫酸纤维素凝胶(Ushercell)，缬更昔洛韦(商品名=Valcyte)，缬更昔洛韦，丙戊酸，维乐 命，病毒唑，替诺福韦酯(Viread)，更昔洛韦(Vitr必ert)，ZDV，扎西他宾，赛瑞特，阿巴卡 韦(Ziagen)，齐多夫定，希舒美，阿昔洛韦，D4T, ddC，β -LFddC, P_LFd4C，DDI，f-APV, 3TC 或人促红细胞生成素(EPO)。其它的非限制性示范HIV和其它治疗剂包括细胞因子，趋化因子，干扰素和白介
ο其它的附加示范性HIV和其它治疗剂包括HIV蛋白(例如，存在于HIV-I或HIV-2 上的一种或多种蛋白，如包膜蛋白gpl60, gpl20或gp41，gag蛋白，pol蛋白，p7，pl7，p24， tat, rev, nef, vif, vpr, vpu,逆转录酶，整合酶或蛋白酶)，或结合HIV蛋白的抗体(例如， 存在于HIV-I或HIV-2上的一种或多种蛋白，如包膜蛋白gpl60，gpl20或gp41，gag蛋白， pol 蛋白，p7，pl7，p24，tat, rev, nef, vif, vpr, vpu，逆转录酶，整合酶或蛋白酶)。HIV 蛋 白和结合抗体包括存在于HIV-I (例如，M，N和0组，或是包括A，B，A/B，A/E, A/G，C，D，F， G，H，J和K亚型及其组合)或HIV2，药物耐受型HIV型，组，亚型或分离物或与之结合的HIV 蛋白和结合抗体。联用组合物和方法的其它范例包括增强免疫系统和抗细胞增殖的治疗(肿瘤或 癌症)。特定的非限制性范例包括细胞因子，趋化因子，干扰素和白介素，内部或外部放射治 疗，手术切除治疗，高热疗法，以及化疗剂。抗体包括分别通过重和轻链可变区(VH和VL)与其它分子(抗原)结合的蛋白。 抗体为任意多克隆或单克隆免疫球蛋白分子或其混合物，例如，IgM, IgG, IgA, IgE, IgD及 其任意亚类，例如IgG1, IgG2, IgG3, IgQ等。单克隆抗体指由单个克隆(包括任意真核，原 核或噬菌体克隆)产生或获得的抗体。除非另行指明，抗体还包括功能性(或结合)片段 或子序列，例如，!^ab，Fab' , F (ab ‘ )2，Fv，Fd，scFv 和 sdFv。抗体包括与HIV蛋白或同源物特异性或选择性结合的抗体。即，与非HIV蛋白或 同源物的结合不明显干扰对HIV蛋白或同源物的检测，除非该种他类蛋白具有与该HIV抗 体识别的HIV蛋白或同源物的表位相类似或相同的表位。选择性结合可通过本领域已知的 竞争性和非竞争性的特异性，亲和性和其它结合测定与非选择性结合相区分。抗体包括“人源”形式，即完全人源或者在人源抗体中可以或确实存在的抗体的 氨基酸序列。非人源抗体可通过以可以或确实存在于人源抗体的氨基酸残基取代非人源 氨基酸残基来完全人源化。在人源抗体中存在的氨基酸残基，CDR区域图和人源抗体共 有残基已为本领域所知(例如，参见Kabat，Sequences of Proteins ofImmunoloRical Interest.4th Ed.US Department of Health and HumanServices. Public Health Service(1987) ；Chothia 和 Lesk J. Mol.Biol. 186 :651(1987) ；Padlan Mol.Immunol. 31 169(1994)；以及 I^adlanMol. Immunol 28:489(1991))。抗体包括“非人源”形式，即在与受体人免疫球蛋白分子中的目标抗原特异性结合 的一个或多个决定簇互补区(CDRs)中具有非人源氨基酸残基(例如，小鼠，大鼠，山羊，兔 等)，在Fv框架区(FR)(即在CDRs侧翼的氨基酸残基)具有一个或多个人源氨基酸残基的 抗体的氨基酸序列。除受体人免疫球蛋白分子和框架区氨基酸残基除任意人源残基外还可 以是灵长动物氨基酸残基(例如，猿，长臂猿，大猩猩，黑猩猩，猕猴)之外，本领域中抗体的 “灵长源化”在“人源化”的含义之内。抗体包括“嵌合”形式，即抗体的氨基酸序列包含来自于两种或多种物种或者由其 获取或分离的一个或多个部分。即，例如，抗体的一部分为人源(例如，恒定区)而抗体的 其它部分为非人源(例如，鼠重或轻链可变区)。因此，嵌合抗体为抗体中不同部分来自于
14不同物种的分子。与人源化抗体不同，嵌合抗体可在抗体的任意区域具有不同种类的序列。术语“对象”指动物，通常为哺乳动物，例如但不限于非人类灵长动物(猿，长臂 猿，大猩猩，黑猩猩，猩猩，猕猴)，驯养动物(狗和猫)，畜牧动物(鸡，鸭，马，牛，山羊，绵 羊，猪)，实验动物(小鼠，大鼠，兔子，豚鼠)和人。对象包括动物模型，例如，HIV感染模型 (例如，灵长动物SIV模型)。对象包括天然存在或非天然存在的突变的或是非人类遗传改 造(例如，转基因或敲除)动物。对象进一步包括患有慢性或急性HIV感染或发病，HIV感 染或发病的症状，或是由HIV引起的不良副作用，或者具有患病风险的动物。对象可处在任 意年龄。例如，对象(例如，人)可以是新生儿，婴儿，幼儿，儿童，少年或成人，例如，50岁或 以上。对象包括对本发明的方法有需求的对象，例如，需要进行治疗性或预防性治疗。当 本发明的方法可能向对象提供益处时，可认为该对象对该方法有需求。针对HIV感染，发病 (例如，疾病)，与HIV感染或发病(例如，疾病)相关或由之引起的症状或病变，以及由HIV 引起的不良副作用向对象提供的各种益处已在此处列举并已为本领域所知。适于进行治疗的对象包括患有HIV感染或发病或倦游与HIV有关或由之引起的症 状或病变的对象。因此目标对象包括已感染HIV，已诊断为HIV+，或已形成与HIV感染或发 病(例如，疾病)相关或由之引起的症状或病变的对象，且与病毒类型，任意感染，发病(例 如，疾病)，症状，病变或不良副作用的发作的时间和程度，进展，严重性，频率，时间期限无 关。对象进一步包括与年龄，性别，人种等相匹配对象相比CD4+T细胞数量减少的对象。例 如，需要治疗的对象可包括HIV+对象以及CD4+T细胞数量少于500细胞/微升血液，少于 200细胞/微升血液，或⑶4+T细胞的百分比少于所有淋巴细胞的15%的对象。适于进行治疗的对象还包括具有HIV感染或发病风险或具有形成HIV感染风险的 对象。因此候选对象包括暴露至或接触HIV的对象，或具有暴露至或接触HIV的风险的对 象，且与暴露或接触的类型，时机或程度无关。因此本发明适用于具有HIV感染或发病风 险，但未暴露至或接触HIV的对象。因此包括了预防方法。如此处列举和本领域已知，进行 预防的对象可具有增长的HIV感染或发病风险(概率或易感性)。适于治疗的有风险对象包括暴露至其它患有HIV对象的对象，或HIV感染风险会 由于病毒传染性或细胞嗜性，免疫易感性(例如，免疫功能低下的对象)，或环境风险的变 化而上升。因此适于治疗的有风险对象包括了暴露至其它患有HIV感染的人员(例如，诊 断为HIV+)或具有对其暴露的风险的人类对象。同样适于治疗的对象还包括对HIV接种疫苗或将要接种疫苗的对象(例如，以活 或减毒HIV，HIV蛋白或与HIV蛋白结合的抗体进行疫苗接种)。因此对象包括了未曾或已 经暴露至或接触HIV的接种疫苗的对象，以及未曾或已经暴露至或接触HIV的接种疫苗的 候选对象，且与暴露或接触的类型，时机或程度无关。在各种实施方式中，对象已针对HIV接种疫苗或将要接种疫苗(例如，以活或减毒 HIV，HIV蛋白或与HIV蛋白结合的抗体进行疫苗接种)。在不同的方面，可在针对HIV的疫 苗接种之前，同时或之后(例如，疫苗接种后0-2，2-4，4-12或12-24小时之内)施用本发 明的化合物(例如，CSA)。对象进一步包括由于免疫紊乱(例如，自身免疫)或疾病，或免疫抑制治疗剂(例 如，环磷酰胺)而免疫功能低下的对象。对象还包括暴露至HIV或诊断为HIV+的对象。对象进一步包括接受或将要接受组织或器官移植的对象。本发明的化合物(包括CSAs)可结合在药物组合物或制剂之中。该种药物组合物 /制剂可用于在体外或间接体内施用于对象。药物组合物和制剂包括用于向对象施用的载体或赋形剂。此处所用的术语“药学 可接受”和“生理可接受”指适用于一种或多种给药，体内传递或接触途径的生物相容的制 剂，气体，液体或固体，或其混合物。制剂的相容性指它不破坏其活性成分(例如，CSA)的 活性，或者不会引发超过预防或治疗效果或受益的不良副作用。该种剂型包括与药物施用或体内接触或传递相容的溶剂(水或非水)，溶液(水或 非水)，乳剂(例如，水包油或油包水)，悬浮液，糖浆，酏剂，分散剂和悬浮介质，涂层，等张 和吸收促进或减缓剂。水和非水溶剂，溶液和悬浮液可包括悬浮剂和增厚剂。药学可接受 的载体包括片(涂层或未涂层)，胶囊(硬或软)，微珠，粉末，颗粒和晶体。补充活性化合 物(例如，防腐，抗菌，抗病毒和抗真菌剂)也可包含在组合物中。为便利起见，可将剂型作为单位剂型进行制备或提供。制备技术包括将活性成分 (例如，CSA)和药学载体或赋形剂相结合。一般而言，可通过将活性成分与液体载体或细颗 粒的固体载体或同时与两者混合，并在必要时为产品赋予形状来制备制剂。例如，可通过压 缩或模制制备片剂。压缩片剂可通过在适当的机器内对粉末或颗粒状的自由流动形式的， 与粘合，润滑，惰性稀释，防腐，表面活性或分散剂选择性混合的活性成分(例如，CSA)进行 压缩制备。模制片可通过在适当的设备内对采用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物(例 如，CSA)的混合物模制得到。片剂可选择性地带涂层或刻痕，并可通过制剂使其活性成分 缓释或控释。制剂中还可添加助溶剂和佐剂。助溶剂的非限制性范例包含羟基基团或其它剂型 基团，例如，醇，如异丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油；聚氧化乙 烯醇和聚氧化乙烯脂肪酸酯。佐剂包括，例如，如大豆卵磷脂和油酸等表面活性剂；如失水 山梨醇三油酸酯等山梨糖醇酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。补充活性化合物(例如，防腐，抗氧化，抗微生物剂包括如抗细菌，抗病毒和抗真 菌剂等杀生剂和生物抑制剂)也可包含在组合物中。防腐剂和其它添加剂包括，例如，抗微 生物剂，抗氧化剂，螯合剂和惰性气体(例如，氮)。因此药物组合物可包括防腐剂，抗微生 物剂，抗氧化剂，螯合剂和惰性气体。防腐剂可用于抑制微生物生长或提高活性成分的稳定性，从而延长药物制剂的保 存期限。适用的防腐剂已为本领域所知，并包括，例如，EDTA，EGTA，苯扎氯铵或苯甲酸或苯 甲酸盐，如苯甲酸钠。抗氧化剂包括，例如，抗坏血酸，维生素A，维生素E，生育酚，类似的维 生素或维生素原。抗菌药剂或化合物可直接或间接抑制，减少，延缓，停止，消除，阻止，阻抑由病原 或非病原微生物的生长，传播，复制，增殖，繁殖所引起的污染。抗微生物剂的类别包括，抗 细菌剂，抗病毒剂，抗真菌剂和抗寄生虫剂。抗微生物剂包括能杀死或破坏或抑制由微生物 生长，传播，复制，增殖，繁殖引起的污染的药剂和化合物。示范性抗细菌剂(抗生素)包括青霉素类(例如，青霉素G，氨苄西林，甲氧西林， 苯唑西林，阿莫西林)，头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄，头孢雷特，头孢噻肟，头孢三嗪)，四 环素类(例如，强力霉素，金霉素，米诺环，和四环素)，氨基糖苷类(例如，丁胺卡那霉素，庆大霉素，卡那霉素，新霉素，链霉素，奈替米星，巴龙霉素和妥布霉素)，大环内酯类(例如， 阿奇霉素，克拉霉素，红霉素)，氟喹诺酮类(如环丙沙星，洛美沙星，诺氟沙星)以及包括氯 霉素，克林霉素，环丝氨酸，异烟胼，利福平，万古霉素，氨曲南，克拉维酸，亚胺培南，多粘菌 素，杆菌肽，两性霉素和制霉菌素的其它抗生素。抗病毒剂的特定非限制性类别包括逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；胸苷激酶抑 制剂；糖或糖蛋白合成抑制剂；结构蛋白合成抑制剂；核苷类似物；以及病毒成熟抑制剂。 抗病毒剂的特定非限制性范例包括上述列举内容，以及奈韦拉平，地拉韦啶，依法韦仑，沙 奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，安普那韦，齐多夫定(AZT)，司他夫定(d4T)，拉米 夫定(3TC)，去羟肌苷(DDI)，扎西他滨(ddC)，阿巴卡韦，阿昔洛韦，喷昔洛韦，伐昔洛韦，更 昔洛韦，I-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺，9->二羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤，金刚胺， 5-碘-2'-脱氧鸟苷，三氟胸苷，干扰素和阿糖腺苷。示范性的抗真菌剂包括如苯甲酸，十一碳烯烷醇酰胺，环吡酮胺，多烯类，咪唑类， 丙烯胺，thicarbamates，两性霉素B，羟苯丁酯，克林霉素，econaxole, amrolfine，布替萘 芬，萘替芬，特比萘芬，酮康唑，二氯苯基咪唑二氧戊环，益康唑，econaxole，伊曲康唑，异康 唑，咪康唑，硫康唑，克霉唑，抑霉唑，奥昔康唑，噻康唑，特康唑，布康唑，噻菌灵，伏立康唑， 沙康唑，舍他康唑，芬替康唑，泊沙康唑，联苯苄唑，氟康唑，氟曲马唑，制霉菌素，匹马霉素， 两性霉素B，氟胞嘧啶，纳他霉素，托萘酯，磺胺米隆，氨苯砜，卡泊芬净，actofunicone,灰 黄霉素，碘化钾，龙胆紫，环哟酮胺，环吡酮胺，卤普罗近，酮康唑，十一烯酸盐，磺胺嘧啶银， 十一烯酸，十一烯酸烷醇酰胺和碱性品红等药剂。药物组合物可选择性地制成与特定施用途径相容的剂型。因此，药物组合物包括 可通过各种途径施用并且局部、区域或全身传递的载体(赋形剂，稀释剂，溶媒或填充剂)。本发明化合物(例如，CSA)可进行选择性制剂的用于接触或体内传递示范性施用 途径包括吸入，呼吸，插管，肺内灌输，口服(口腔，舌下，粘膜)，肺内，直肠，阴道，子宫，皮 内，局部，皮肤，胃肠(例如，皮下，肌肉内，静脉，皮内，眼内，气管和硬膜外)，鼻腔，鞘内，动 脉内，腔内，透皮吸收，离子导入，眼部，视觉(例如，角膜)，腺体内，器官内，淋巴内途径。适于肠胃外施用的剂型包括该化合物的水和非水溶液，悬浮液或乳剂(可包括悬 浮剂和增厚剂)，其制剂通常无菌并与目标受体的血液等张。水载体的非限制性范例包括 水，盐水(氯化钠溶液)，右旋糖(例如，Ringer右旋糖)，Ringer乳酸盐，果糖，乙醇，动物， 植物或合成油脂。非水溶液的范例为丙二醇，聚乙烯乙二醇，植物油(例如橄榄油)，以及可 注射的有机酯(例如油酸乙酯)。静脉内载体包括液体和营养补充剂，电解质补充剂(例如 基于Ringer右旋糖的电解质补充剂)。该制剂可制成单剂量或多剂量的试剂盒(例如，安 瓿和小瓶)，并可于使用前需要添加无菌液相载体(例如，注射用水)的冷冻干燥(冻干) 条件下进行贮存。对于透粘膜或透皮施用(例如，局部接触)，该药物组合物中可包含渗透剂。渗透 剂已在本领域公知，并包括，例如用于透粘膜施用的清洁剂，胆汁盐和夫西地酸衍生物。针 对透皮施用，该活性剂可制成本领域公知的气雾剂，喷雾，软膏，油膏，凝胶，糊剂，洗剂，油 剂，乳膏等。对于皮肤等局部施用，药物组合物通常包括软膏，洗剂，糊剂，凝胶，喷雾，气雾剂 或油。可采用的载体包括凡士林，羊毛脂，聚丙二醇，醇类，透皮吸收促进剂，及其组合。示范性的局部传递系统为包含活性成分(例如，CSA)的透皮铁剂。对于口服施用，药物组合物包括作为粉末或颗粒的胶囊剂，扁囊剂，糖锭，片剂或 锭剂。口服施用剂型还包括溶液或悬浮液(例如，水溶液或非水溶液；或者为水包油乳剂或 油包水乳剂)。对于呼吸道或鼻腔施用，药物组合物可制成用于传递的干粉，例如，例如通过呼吸 道或鼻腔途径以吸入方式施用的颗粒大小在20至500微米范围内的精细或粗糙粉末。根 据传递装置的效率，有效的干粉剂水平通常在约10至约IOOmg的范围内。载体为液体的用 于施用(例如，鼻腔喷雾或鼻腔液滴)的适用剂型包括该活性成分的水或油溶液。对于呼吸道或鼻腔施用，可采用定量吸入器(MDI)，喷雾器(超声，电子及其它喷 雾器)，鼻腔喷雾器和干粉吸入器等气雾或喷雾传递系统和装置(也称为“气雾生成器”和 “喷雾生成器”)。MDIs通常包括致动器，计量阀，以及包含悬浮液或溶液，推进剂，表面活性 剂(如油酸，失水山梨醇三油酸酯，卵磷脂)的容器。致动器的激活可使预定量的药剂以气 雾的形式从容器中分发，并由对象吸入。MDIs通常采用液体推进剂，并通常可产生直径为 15至30微米的液滴，从而可优化传递剂量为1微克至10毫克的治疗剂。喷雾器是可通过 覆盖嘴部和鼻子的面罩将药物转化为患者可吸入的细雾的设备。喷雾器可提供向上呼吸道 和下呼吸道传递的微小液滴和大量输出。喷雾器通常可生成直径约为1微米的液滴。干粉吸入器(DPT)可用于传递单独的本发明化合物或其与药学可接受载体的组 合。DPIs可在患者通过该设备吸入时将活性成分传递进入呼吸道和肺部。DPIs通常不包 含推进剂或其它成分，仅包含药物，但可选择性包含其它成分。DPIs通常为呼吸激活，但可 采用空气或气压来协助传递。对于直肠施用，药物组合物可包含在包括可可脂和水杨酸等成分的适用基质的栓 剂中。对于阴道施用，药物组合物可包括除活性成分(例如，CSA)外包含了载体(适用载 体的范例已为本领域所知)的阴道栓剂，卫生塞棉，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾。适用于本发明的组合物和方法的药物制剂和传递系统已为本领域所知(例如，参 JAL Remington :The Science and Practice ofPharmacy (2003) 20th ed.，Mack Publishing Co.，Easton, PA ；Remington ' s Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed.，Mack PublishingCo. , Easton, PA ；The Merck Index(1996) 12th ed., Merck PublishingGroup, ffhitehouse, NJ ；Pharmaceutical Principles of Sol id Dosage Forms(1993)，Technonic Publishing Co. , Inc. , Lancaster, Pa. ；Anse1 禾口 Stoklosa, Pharmaceutical Calculations(2001) 11th ed. , Lippincott Wi11iams&ffilkins, Baltimore, MD ；and Poznansky 等 人’ Drug Delivery Systems (1980), R. L. Juliano, ed. , Oxford, N. Y., pp.253-315)。本发明的化合物(例如，CSAs)(包括药物制剂)可包装为单位剂型以便于施用和 剂量一致。此处所用的“单位剂型”指配合待治疗对象的单位剂量的物理分散单位；每一 个单位包含了选择性结合了药物载体(赋形剂，稀释剂，溶媒或填充剂)的预定数量的化合 物，其在以单或多剂量施用时，可通过计算产生预期效果(例如，预防或治疗效果或受益)。 单位剂型可包含所施用化合物(例如，CSA)的日剂量或单位，日亚剂量或其适当组分。单 位剂型还包括，例如，胶囊剂，胶囊，锭剂，扁囊剂，糖锭，片剂，安瓿和小瓶，其包括了冷冻干燥或冻干状态的组合物；在体内施用或传递之前可添加无菌液相载体。单位剂型进一步包 括，例如，具有此处披露的液相组合物的安瓿和小瓶。单位剂型进一步包括透皮施用的化合 物，例如与对象的表皮接触较长或较短时间的“药膏”。单独剂型可包括在多剂量试剂盒或 容器中。药物组合物可包装为单独或多重单位剂型以便于施用和剂量一致。本发明的化合物(例如，CSAs)可以单丸剂或多重(例如，每小时，每天，每周，每 月或每年或者介于1至10天，1至10周，1至10月，或者在适当长时间内一，二，三，四，五 或更多次)剂量。示范性的频率为每日，每周或每月1-7次，1-5次，1-3次，2次或一次。接 触，间接体内施用或体内传递的时机可由待治疗的感染，发病(例如，疾病)，症状，病变或 不良副作用所决定。例如，可在HIV感染，发病(例如，疾病)或疫苗接种的症状或不良副 作用的发作基本同时，或在发作的1-60分钟或1-60小时之内向患者施用一定数量。剂量可随多重因素变化，包括该治疗属于治疗性还是预防性，症状的发作，进展， 严重性，频率，时间期限，概率或易感性，待治疗的病毒感染或发病(例如，疾病)的类型，预 期的临床终点，之前，同时或后续的治疗，对象的总体健康，年龄，性别或人种，生物相容性， 潜在的不良全身，区域或局部副作用，该对象中其它紊乱或疾病的存在，以及技术人员可以 理解的其它因素(例如，医疗或家族史)。剂量，频率或时间期限可根据预期的临床效果，感 染，症状或病变的状态，治疗或疗法的任何不良副作用进行增加或减少。本领域的技术人员 将能理解提供足以产生预防或治疗效果或受益的量所需的剂量，频率和时间期限的影响因素。对于治疗性的治疗，将尽早施用本发明的化合物(例如，CSA)，通常可在对象暴露 至，接触或感染HIV (例如，诊断为HIV+)后的0-72小时内或0-72天内，或在与HIV感染或 发病(例如，发烧，疲劳，淋巴结肿大，CD4+细胞数量减少，伺机性感染等疾病)相关的一种 或多种症状或病变形成后0-72小时内或0-72天内进行施用。对于预防性治疗，本发明的化合物可在疑似接触HIV后立即或0-72小时内，或在 预计或可能接触HIV之前0-4周(例如，1-3天或1-3周)进行施用。对于与对象的免疫/ 疫苗接种相关的预防性治疗，可在对象的免疫/疫苗接种之前，同时或之后施用化合物。剂量可以根据目前现有的治疗方案，经验确定，利用动物疾病模型确定或选择性 地根据人临床研究进行确定。例如，初始的研究剂量可根据动物(例如，灵长动物)研究确 定，化合物施用的量可获得预防或治疗效果或受益。该剂量可根据对象的质量进行调整， 且通常相对对象的体重在约 0. 1-lug/kg，l-10ug/kg, 10-25ug/kg，25-50ug/kg，50-100ug/ kg,100-500ug/kg,500-1，OOOug/kg,l_5mg/kg，5-lOmg/kg，10_20mg/kg，20_50mg/kg， 50-100mg/kg, 100-250mg/kg, 250-500mg/kg或更大的范伟内，每小时，每天，每周，每月或 每年施用二，三，四或更多次。当然，剂量在适当的情况下可以更大或更小，例如，在给定时 间段内(例如，1，2，3，4，5或更多小时，天，周，月，年)相对对象体重为0. 00001mg/kg至约 10，000. 0mg/kg,约 0. OOlmg/kg 至约 100mg/kg，约 0. 01mg/kg 至约 10mg/kg，或 0. lmg/kg 约 至约lmg/kg。可以单丸剂或分次/定量剂量向患者施用，该剂量可根据此处列举以及本领 域已知的各种考虑进行增加或减少。给药量，频率或期限可根据HIV感染或发病(例如，疾病)，相关的症状或病变，或 HIV任意不良副作用的状态，或者HIV治疗或抗HIV疗法进行提高或降低。例如，一旦实现 控制或达到特定的终点(例如，减少，降低，抑制，改善或预防与HIV感染或发病(例如，疾病)相关的一种或多种症状，或与HIV感染或发病相关或由之引起的一种或多种症状或病 变的发作，严重性，持续时间，进展，频率或概率)时，可以减少给药量，频率或期限。本发明提供了包括本发明化合物(例如，CSA)，其联合组合物以及药物组合物/制 剂并用适当包装材料进行包装的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒包括包装材料，阳离子 类固醇抗微生物剂(CSA)及说明书。在各种方面，该说明书可用于施用该CSA以向对象提 供针对HIV感染或发病(例如，疾病)的保护；治疗对象的HIV感染或发病(例如，疾病)； 降低对象对HIV感染或发病(例如，疾病)的易感性；或是降低或预防与HIV或HIV治疗相 关或由之引起的不良副作用。术语“包装材料”指包容该试剂盒的成分的物理结构。该包装材料可维持该成分无 菌，并可用常用于该种目的的材料(例如，纸，波纹纤维，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等) 制作。试剂盒可包含多种成分，例如，两种或多种本发明的化合物或其与抗HIV药剂或治疗 剂(例如，抗病毒剂，HIV蛋白或与该HIV蛋白结合的抗体)或药物的组合，可选择为无菌。试剂盒可选择性包含带有成分描述(类型，数量，剂量等)，体外，体内或间接体内 的使用以及其中任意其它成分的说明书的标签或插页。标签或插页包括“印刷品”，例如，单 独或粘帖至成分，试剂盒或包装材料(例如，箱子)，或贴在包含试剂盒成分的安瓿，管子或 小瓶的纸张或纸板。标签或插页可进一步包括计算机可读介质，例如磁碟(例如，软盘，硬 盘，ZIP盘)，如CD-或DVD-ROM/RAM，DVD, MP3等光碟，磁带，或RAM和ROM等电子存储介质 或其复合体，如磁/光存储介质，FLASH介质或记忆类型卡。标签或插页还可包括其中一种或多种成分的识别信息，剂量，活性成分的临床药 理学(包括作用机制，药代动力学和药效学)。标签或插页可包括生产商，批次，生产商地址 以及日期，过期日期的识别信息。标签和插页可包含有关试剂盒成分可能针对的症状，紊乱或疾病(例如，病毒发 病或感染)的信息。标签和插页可包含针对临床医师或对象在方法，治疗方案或治疗性/ 预防性方案(包括本发明的方法)中使用一种或多种试剂盒成分的说明书。说明书可包括 化合物的数量，施用的频率或期限，以及开展此处所述的方法，治疗方案或预防性或治疗性 方案的说明书。示范性的说明书包括，对治疗HIV感染或发病(例如，疾病)的说明。因此 本发明的试剂盒可进一步包括针对实施本发明所述的任意方法(包括治疗，筛选或其它方 法)的标签或说明书。因此，例如，试剂盒可包括如此处列举的具有一种或多种抗HIV活性 的本发明的化合物(例如，CSA)，以及对向需要该种治疗的对象在本发明的预防性或治疗 性治疗方法中施用该化合物的说明书。示范性的说明书包括施用该CSA以向对象提供针 对HIV感染或发病(例如，疾病)的保护；治疗对象的HIV感染或发病(例如，疾病)；降低 对象对HIV感染或发病(例如，疾病)的易感性；降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或 发病相关的一种或多种症状的发作，严重性，持续时间，进展，频率或概率；或是降低或预防 与HIV或HIV治疗相关或由之引起的不良副作用。标签或插页可包括试剂盒成分可能提供的任意作用或受益(例如，预防性或治疗 性效果或受益)的信息。例如，标签或插页可提供对一种或多种可以改善的症状的描述， 即，降低，抑制，改善或预防与对象HIV感染或发病相关的一种或多种症状的发作，严重性， 持续时间，进展，频率或概率；或是降低或预防与HIV或HIV治疗相关或由之引起的不良副 作用。HIV症状和病变已在此处列举或为本领域所知(例如，发烧，疲劳，头痛，咽喉痛，淋巴结肿大，体重减轻，腹泻，皮疹，疮，疣，鹅口疮，带状疱疹，慢性或急性盆腔炎(PID)，干咳， 呼吸急促，瘀伤，出血，麻木或瘫痪，肌肉无力，伺机性紊乱，神经损伤，脑病，痴呆，死亡等)。 与HIV或抗HIV治疗相关的不良副作用在此处列举或为本领域所知。标签或插页可包含有关治疗的潜在不良副作用的信息。标签或插页可进一步包括 对临床医生或对象有关需要停止或减少特定试剂盒成分的使用的情形的警示。不良副作 用可能在该对象曾经，将要或正在采用一种或多种可能与本发明的化合物不相容的其它药 物时出现，或在该对象曾经，将要或正在接受与该化合物不相容的其它治疗方案时出现，因 此，标签或插页可包括有关该种副作用或不相容性的信息。本发明试剂盒可进一步在包含本发明化合物的药物制剂中包括缓冲剂，或防腐或 稳定剂。该试剂盒的各个成分可封入单独的容器中，且所有不同的容器包含在单个包装中。 本发明的试剂盒可冷冻保存。本发明的试剂盒可包括用于实施本发明的方法或向对象间接体内或体内施用本 发明的化合物(例如，CSA)的装置等成分。该装置可以是传递装置，例如，注射器，可压缩 (例如，可压挤)管子或用于黏膜，皮肤/真皮或角膜传递的皮肤贴片，或者用于向肺部或呼 吸道传递的喷雾传递设备。可用于本发明的化合物已在此处以及美国专利6，350，738 ；6, 486，148和 6，767，904中(在此引用作为参考)作了一般和具体的描述。化合物包括类固醇延伸为，例 如，显示了一种或多种抗HIV活性或功能的阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)。本领域的技术 人员将可认识到该化合物包含在此处列举的一般化学式中。具有一种或多种抗HIV活性或 功能的本发明其它化合物也得到了描述，并可通过此处列举以及本领域的测定进行鉴别。式I的化合物，也称为阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)，包含其中稠环A，B，C和D各自为饱和或者完全或部分不饱和环；且R1至R4, R6, R7, R11, R12，R15，R16以及R17分别独立选自以下组合氢，羟基，取代或未 取代的(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)羟烷基，(Cl-ClO)烷氧基-(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)烷羧 基-(Cl-Cio)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基， (Cl-Cio)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基， 取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氨基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，与第二类固醇结合的连接基团，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧 基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧基-(Cl-ClO)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基 烷羧基，取代或未取代的(Cl-ClO)-氨烷基氨羰基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基甲酰 胺，H2N-HC (Q5)-C(O)-O-, H2N-HC (Q5)-C(O)-N(H)-, (Cl-ClO)叠氮烷氧基，(Cl-ClO)氰基烷 氧基，P. G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, (Cl-ClO)胍烷氧基，(Cl-ClO)季铵烷羧基以及(Cl-ClO) 胍烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，P. G.为氨基保护基 团，且R5, R8, R9, R10, R13及R14各自为当稠环A，B，C或D之一不饱和时被去除以完整该 位置的碳原子的化合价，或者选自组合氢，羟基，取代或未取代的(Cl-ClO)烷基，On-ClO)羟烷基，(Cl-C1o) 烷氧基-(Cl-C1o)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨烷基，取代或未取代的芳基，Cl-ClO 卤烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，氧代，与第二类固醇结合的连接基团，取代或未取代的 (Cl-C1o)氨基烷氧基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷羧基，取代或未取代的(Cl-ClO) 氨基烷氨基羰基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC (Q5)-C (0) -N(H)-, (Cl-ClO)叠氮烷氧基， (Cl-ClO)氰基烷氧基，P. G.-HN-HC (Q5)-C(O)-O-, (Cl-ClO)胍烷氧基，以及(Cl-ClO)胍烷 羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P. G.为氨基保护基团，且假设队至R14之中至少两个独立选自组合取代或未取代的(Cl-ClO)氨 基烷氧基，(Cl-C1o)烷羧基-(Cl-ClO)烷基，(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基， (Cl-Cio)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基-(Cl-ClO)烷氨基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基 烷羧基，取代或未取代的芳氨基-(Cl-ClO)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氧 基-(Cl-Cio)烷基，取代或未取代的(Cl-ClO)氨基烷氨基羰基，(Cl-ClO)季铵烷羧基， H2N-HC (Q5)-C (0)-0-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, (Cl-ClO)叠氮烷氧基，(Cl-ClO)氰基烷氧 基，P.G. -HN-HC(Q5)-C(0)-0-, (Cl-ClO)胍烷氧基以及(Cl-ClO)胍烷羧基；或其药学可接 受的盐。此处所用的“环”可以是杂环或碳环。此处所用的术语“饱和”指式I的稠环上的 各原子或者被氢化，或者被取代，从而使各原子的化合价饱和。此处所用的术语“不饱和”指 式I的稠环上的各原子未被氢，或取代基饱和。例如，稠环中邻近的碳原子可以双键相互连 接。不饱和还可包括删除以下基团对中的至少一对并以双键填补删除位置环碳原子的化合 价；例如R5和R9 ；R8和Ri0 ；以及R13和R14Q此处所用的术语“未取代”指各个原子通过氢化使其化合价饱和的部分。此处所用的术语“卤素”指氟，氯，溴或碘等卤素原子。氨基酸侧链的范例包括但不限于H(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，-CH2-(C = 0) -NH2 (天冬酰胺)，-CH2-SH (半胱氨酸)，以及-CH (OH) CH3 (苏氨酸)。烷基基团可以是取代或未取代的支链或直链烃。支链烷基基团的范例包括异丙 基，仲丁基，异丁基，叔丁基，仲戊基，异戊基，叔戊基，异己基。取代的烷基基团可具有一 个，两个，三个或多个取代基，该取代基可相同或不同，分别替换一个氢原子。取代基为卤素 (例如，F，Cl，Br和I)，羟基，保护羟基，氨基，保护氨基，羧基，保护羧基，氰基，甲磺酰氨基， 烷氧基，酰氧基，硝基以及低级卤烷基。此处所用的术语“取代”指具有一个，两个，三个或多个取代基的部分，该取代基可
2相同或不同，分别替换一个氢原子。取代基的范例包括但不限于为卤素(例如，F，Cl，Br和
I)，羟基，保护羟基，氨基，保护氨基，羧基，保护羧基，氰基，甲磺酰氨基，烷氧基，酰氧基，硝 基以及低级卤烷基。芳基基团为C6-20的芳香环，其中该环由碳原子组成(例如，C6-C14，C6_10芳基基 团)。卤烷基的范例包括氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，1，1-二氟乙基以及2，2-二溴乙基。芳烷基基团为至少具有一个芳基环并至少具有一个与该环相连的烷基或亚烃基 链的包含6-20个碳原子的基团。芳烷基基团的范例为苯甲基基团。连接基团为任何用于将该式的化合物与另一类固醇(式I的第二化合物)连接的 二价部分。连接基团的范例为(Cl-ClO)烷氧基-(Cl-Cio)烷基。氨基保护基团已为本领域的技术人员所知。一般而言，只要该保护基团在针对化 合物其它位置的后续反应的条件下保持稳定，且能够在适当的位置去除而不对分子中的其 余部分产生不利影响，则保护基团的种类并不重要。此外，当实质性合成转化完成后保护基 团可被另一基团取代。显而易见的，当一种化合物与此处披露的化合物的区别仅在于披露 化合物的一种或多种保护基团被不同的保护基团所取代时，该化合物在本发明范围内。进 一步的范例禾口条件可参见 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, (1st ed.，1981，2nd ed.，1991)。本发明还包括了至少由4个稠环组成的环系统，其中各个环具有5-7个原子。该 环系统具有两面，在相同面上连接了 3条链。各条链包含了至少通过一个原子与环系统隔 离的含氮基团；该含氮基团为氨基基团，例如，伯胺基基团，或胍基团。该化合物还可包含疏 水基团，例如与类固醇骨架连接的取代的(C3-10)氨烷基基团，(C1-10)烷氧基(C3-10)烷 基基团，或(C1-10)烷氨基(C3-10)烷基基团。例如，该化合物可具有式V，其中具有含氮基团的三条链分别独立选自下文定义的 R1 至尺4，尺6，1^7' Rll，Rl2，Rl5，RlO' R17以及R 18°V
权利要求
1.阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于向对象提供对人免疫缺陷病毒(HIV)感染或 发病的保护的药物制备中的用途。
2.阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于对需要人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病治 疗的对象进行治疗的药物制备中的用途。
3.阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)在用于降低对象对人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发 病易感性的药物制备中的用途。
4.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中在该患有，暴露至或接触HIV的对象感 染前，感染时或感染后施用该CSA。
5.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中在急性或慢性HIV感染的症状发展前， 发展时或发展后施用该CSA。
6.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中该HIV包括了药物耐受的HIV型，组， 亚型或分离物。
7.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中该HIV包括了HIV-I或HIV-2。
8.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中该HIV-I包括了组M，N或0组。
9.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中该HIV-I包括了A，B, Α/Β, A/E, A/G, C, D，F，G，H，J或K亚型或者其混合物。
10.如权利要求1至3任意一项所述的用途，其中该CSA选自图10所示的CSA-7， CSA-8, CSA-10, CSA-11，CSA-13，CSA-15, CSA-17, CSA-21，CSA-25，CSA-26，CSA-31，CSA-46， CSA-54 和 CSA-59。
全文摘要
本发明提供了减少或抑制体外，间接体内或体内细胞的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病，与体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病(例如，疾病)相关的症状或病变，或是体外，间接体内或体内的人免疫缺陷病毒(HIV)感染或发病(例如，疾病)的不良副作用的方法。在一种实施方式中，本发明的方法包括通过发明化合物(例如，阳离子类固醇抗微生物剂或CSA)治疗对象。
文档编号A61K31/57GK102145005SQ20111004139
公开日2011年8月10日 申请日期2007年1月31日 优先权日2006年2月1日
发明者保罗·B·萨维奇, 德里亚·乌努特马兹 申请人:杨百翰大学, 范德比尔特大学