α-亚甲基内酯的生产方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备α-亚甲基内酯的方法，包括以下步骤：(A)在醇盐碱存在的条件下通过使内酯与甲酸烷基酯反应制备烯醇化物中间体，以及(B)使烯醇化物中间体与多聚甲醛反应。本发明的方法能够减少过程时间，能够增加产率，并且能够将反应器的污染最小化。
【专利说明】α-亚甲基内酯的生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及亚甲基内酯的生产方法。更具体地，本发明涉及亚甲基内酯 的高产率的生产方法，包括由内酯生产烯醇化物中间体的步骤，以及使烯醇化物中间体与 多聚甲醛反应的步骤。
【背景技术】
[0002] 目前为止，α-亚甲基内酯对于关键的合成研究已经是主要课题。特别是α-亚 甲基内酯中的亚甲基-Υ-丁内酯是具有外亚甲基的丁内酯化合物；具有抗肿瘤 活性、抗细菌活性、抗真菌活性和其他生物学活性；并且是对于医药工业的重要的化合物。 α -亚甲基-Υ - 丁内酯的共聚物：具有优异的耐热性和透明性，高折射率，以及优异的热稳 定性和光稳定性；并且被认为是与丙烯酸类或苯乙烯类单体的共聚物用于进行共聚物的有 效合成的研究。
[0003] 日本公开专利2001-247560,通过在锰/氧化镁（Mn/MgO)催化剂存在下，使γ - 丁 内酯与甲醇反应，提供了 α-亚甲基-Y-丁内酯的生产方法。然而，因为在反应器中的转 化之后，当使用者使用甲醇作为甲醛的来源时较低的转化率，该方法难于进行商业应用。
[0004] α -亚甲基-Υ - 丁内酯的其他的生产方法通过在镍或钯催化剂的存在下，使高 炔丙基醇（homopropargyl alcohol)与一氧化碳进行反应是可行的。然而，当该生产方 法使用镍催化剂，由于低产率和副反应如乙炔聚合及双键转移的发生，所述生产方法也 难以应用于工业生产。更进一步，当使用钯催化剂时，产率可提高至大于90%，但是因为 使用均相催化剂，催化剂较难回收（(J.Am. Chem. Soc. 1981，volumel03p7520))。在所述 方法中，已经报道在离子液体的存在下通过钯均相催化剂反应能够重复使用催化剂的工 艺。然而，高炔丙基醇非常昂贵，并且因此该方法具有较低的经济可行性（Tetrahedron Lett. 2002, volume43,p753)〇
[0005] 此外，通过使用丙烯酸、乙烯、以及钯均相或非均相催化剂的环状不饱和化合物的 生产方法已经公开（日本注册专利4642116和美国公开专利2009-0299009A1)。然而当使 用均相催化剂时，所述方法具有的产率高于60 %，但不能够回收催化剂。并且当使用非均相 催化剂时，所述方法具有低于15%的产率。
[0006] 上述现存的方法具有一步法的优势，但是由于高温和高压反应条件，催化剂的寿 命较短，并且使用昂贵的贵金属催化剂或高炔丙基醇用于所述反应；因此该方法不能够用 于工业生产。
[0007] 此外，α-亚甲基-Y-丁内酯能够通过两步法而不是一步法生产。现有的两步法 包括下述步骤：在NaH存在下通过使丁内酯与甲酸乙酯反应，生产烯醇化物中间体的第 一步，以及使烯醇化物与多聚甲醛反应以获得α-亚甲基- Y-丁内酯的第二步。然而，在 生产烯醇盐的第一步中，在溶剂中的固相盐被洗脱，因此过滤过程比其他过程更重要。但还 没有关于所述烯醇化物的颗粒尺寸和过滤速度的报告提交。同样在第二步中，使用过量的 多聚甲醛，并且多聚甲醛具有污染反应器的可能性，因此不适于大规模生产过程。
[0008] 为解决现有技术的问题，本发明人使用不同的催化剂并改变反应条件用于开发本 发明的以高产率生产α_亚甲基内酯的方法。
【发明内容】
[0009][技术主题]
[0010] 本发明的目的涉及具有优异工艺效率的α-亚甲基内酯的生产方法
[0011] 本发明的另一目的涉及α-亚甲基内酯的高产率的生产方法。
[0012] 本发明的另一目的涉及能够将反应器污染最小化的α-亚甲基内酯的生产方法。
[0013] 本发明上述及其他目的将通过如下所述的本发明实现。
[0014] [技术方案]
[0015] 本发明提供了一种α-亚甲基内酯的生产方法，包括以下步骤：㈧在醇盐碱 (alkoxide base)存在下通过使内酯与甲酸烧基酯反应生产烯醇化物中间体的步骤；以及 (B)使烯醇化物中间体与多聚甲醛反应。
[0016] 烯醇化物中间体能够通过由反应式1表示的反应生产，并且α-亚甲基-Y-丁内 酯能够通过由反应式2表示的反应生产。
[0017] [反应式1]
[0018]
【权利要求】
1. 一种α -亚甲基内酯的生产方法，所述方法包括以下步骤：(A)在醇盐碱的存在下通 过使内酯与甲酸烷基酯反应生产烯醇化物中间体的步骤，以及（B)使所述烯醇化物中间体 与多聚甲醛反应。
2. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，所述方法通过使用丁内酯 作为内酯源生产α-亚甲基-Υ-丁内酯。
3. 根据权利要求2所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述甲酸烷基酯是甲酸乙 酯。
4. 根据权利要求3所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述醇盐碱是乙醇钠。
5. 根据权利要求4所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体通 过反应式1表示的反应生产，并且所述α -亚甲基-γ - 丁内酯通过反应式2表示的反应生 产，
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6. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体生 产步骤（Α)中，每1当量的内酯使用1至1. 5当量的甲酸烷基酯，和0. 7至1. 5当量的醇盐 碱。
7. 根据权利要求5所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体生产 步骤（Α)以1:5至1:10的重量比使用内酯和溶剂（THF)。
8. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体生产 步骤（Α)在尺寸为1至100L的反应器中，在10至40°C的温度下并且以50至150rpm的搅 拌速度进行反应。
9. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体生产 步骤（Α)在尺寸超过100L的反应器中，在10至40°C并且以30至80rpm的搅拌速度进行反 应。
10. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述α-亚甲基内酯生 产步骤（Β)中，每1当量的烯醇化物中间体使用1至4当量的多聚甲醛。
11. 根据权利要求5所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述α-亚甲基内酯生 产步骤⑶以1:7至1:15的重量比使用所述烯醇化物中间体和溶剂（THF)。
12. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述α-亚甲基内酯生 产步骤（Β)在10至40°C的温度下进行反应。
13. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，所述烯醇化物中间体具 有对于烯醇化物中间体颗粒的总量小于5%的体积比的1至10 μ m的烯醇化物中间体颗粒。
14. 根据权利要求1所述的α-亚甲基内酯的生产方法，其中，烯醇化物中间体的合成 产率大于75%，并且终产物α -亚甲基内酯的合成产率大于75%。
15. 通过权利要求1至14中任一项所述的生产方法制备的α -亚甲基内酯。
【文档编号】C07D307/33GK104125950SQ201280067040
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年7月20日 优先权日:2012年1月13日
【发明者】李元基, 李明烈, 金善大, 全寅植, 安盛熙, 洪尚铉 申请人:第一毛织株式会社