专利名称：5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学药物领域，更特别涉及一种作为二氢吡啶脱氢酶(DPD)抑制剂的5-氯-2,4- 二轻基批唳(吉莫斯特)的合成方法。
背景技术：
5-氯-2，4- 二羟基吡啶(吉莫斯特)是日本Taiho药品工业株式会社于1999年3月上市的口服抗肿瘤复方药“替吉奥“的组分之一。复方中替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的组成摩尔比为1: 0.4: I。替加氟的活性代谢产物5-氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被肿瘤组织和正常器官产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解失活。而吉莫斯特是一种DPD的可逆竞争性抑制剂，能高效抑制肿瘤组织中DPD，从而减慢5-氟尿嘧啶的分解速度，延长5-氟尿嘧啶的作用持续时间。所以当吉莫斯特与替加氟联用时就能提高药物疗效。目前，吉莫斯特的合成路线主要有以下几种:(I)以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经7步反应而得吉莫斯特(K0LDERCR，DENHHJ.Rec.Tray.Chim.1953.72(2) =285-295)。该合成路线冗长，总收率低，仅为 12%，不利于工业化生产。
权利要求
1.一种5-氯-2，4- 二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:Ca)使式(I)化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40°C 70°C下发生氯代反应，得到式(II)化合物； (b)使步骤(a)中所得到的式(II)化合物在酸性条件的反应体系中，在70°C 90°C下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式(III)化合物5-氯-2，4- 二羟基吡啶；
2.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:R、R’独立地选自甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤Ca)中，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或三氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤Ca)中，所述式(I)化合物与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔投料比为1:1.5^1:2.5。
6.根据权利要求1所述的5-氯-2’4- 二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤Ca)中，所述氯代反应的反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，在步骤Ca)中的氯代反应结束后，还包括以下后处理步骤:蒸出部分溶剂后加入水，析出晶体，过滤，得到式(II)化合物。
8.根据权利要求1所述的5-氯-2’4- 二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述酸性条件的反应体系中所使用的酸为盐酸。
9.根据权利要求8所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述酸性条件的反应体系为浓度为3-10摩尔/升的盐酸水溶液。
10.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，在步骤(b)中的水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应之后，还包括以下后处理步骤:将反应液冷却，析出白色固体，过滤出白色固体，并用冷水洗涤、干燥。
全文摘要
本发明提供了一种5-氯-2,4-二羟基吡啶(吉莫斯特)的合成方法，包括以下步骤(a)使式(I)化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40℃～70℃下发生氯代反应，得到式(II)化合物；(b)使式(II)化合物在酸性条件的反应体系中，在70℃～90℃下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式(III)化合物5-氯-2,4-二羟基吡啶；其中，式(I)和式(Ii)中的R、R’独立地选自C1-C4烷基，优选甲基或乙基。本发明所公开的吉莫斯特的合成方法路线简短、操作简便、产率高，产品纯度好，易于实现工业化生产。
文档编号C07D213/69GK103086962SQ201310029758
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者朱勇, 徐杰, 吕敏杰 申请人:苏州昊帆生物科技有限公司