一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制备方法，是通过以下的步骤实现的：(1)将摩尔比为6-溴代-4-碘-喹啉∶CuI∶PdCl2(PPh3)2＝10∶1∶1进行混合并加入三乙胺与DMF的混合溶剂中，向上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室温下搅拌过夜，进行后处理后得到粗产品粉末；(2)将粗产品粉末溶解，并向溶解后的粗产品中加入1N的KOH，在冰水中冷却，进行后处理后得到精产品6-溴代-4-乙炔基喹啉；(3)将摩尔比为6-溴代-4-乙炔基喹啉∶1，2，4，5-四氮嗪＝1∶(1.0-1.2)进行混合并加入1，4-二氧六环溶剂中回流，冷却，后处理得6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉。
【专利说明】-种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种6-溴代-4-(4-批嗪基）喹啉的制备方法，属于化学有机中间体 合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉是一种抗癌药物的重要中间体。如GSK2126458,是 PI3K抑制剂类新型抗癌药物，其中6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉就是其重要的中间体。目 前6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的合成方法的原料中使用了有机锡化合物作为催化剂，该 催化剂价格高，并且具有毒性，损害中枢神经，目前国家已经严格控制药物中有机锡化合物 的含量。
[0003] 另外，有机锡化合物对该反应的催化程度并不高，产率极低，成本高，步骤繁琐，并 且对操作人员也有安全隐患。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉，原料无毒，成本低，同时提高了产 率，选择了两步合成路线，适合大规模工业生产。
[0005] 本发明是通过以下的技术方案实现的：
[0006] -种6-溴代-4- (4-吡嗪基）喹啉的制备方法，是通过以下的步骤实现的：
[0007] (1)将摩尔比为 6-溴代-4-碘-喹啉：Cul : PdCl2(PPh3)2 = 10 : 1 : 1 的原 料进行混合并加入三乙胺与DMF的混合溶剂中，抽真空，在氮气的保护下在冰水中冷却；向 上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室温下搅拌过夜，进行后处理后得到粗产品粉末；
[0008] (2)将粗广品粉末在甲醇溶液中溶解，并向溶解后的粗广品中加入1N的Κ0Η，在冰 水中冷却，进行后处理后得到精产品6-溴代-4-乙炔基喹啉；
[0009] (3)将摩尔比为6-溴代-4-乙炔基喹啉：1，2,4, 5-四氮嗪=1 : (1. 0-1. 2)的 原料进行混合并加入1，4_二氧六环溶剂中进行回流，在氮气的保护下进行过夜回流，回流 结束后用冰水冷却至室温，在真空条件下收集产品，干燥得6-溴代-4- (4-吡嗪基）喹啉。
[0010] 所述步骤⑴中三乙胺与DMF的体积比为1 : 1。
[0011] 所述步骤（1)中得到粗产品的粉末的后处理过程为：搅拌过夜后的混合液用水进 行稀释，用乙醚溶液萃取三次，收集有机层并合并，合并后的溶液依次用氯化铵和盐水进行 洗涤，加入硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。
[0012] 所述步骤（2)中精产品的后处理过程为：在室温条件下搅拌4h，加入1N的盐酸 溶液后在真空条件下分离甲醇，分离后的溶液加入碳酸钾溶液并用DCM萃取三次，合并DCM 层，用盐水进行洗涤，加入硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。
[0013] 本发明的有益效果为：
[0014] 1.选用有机硅化合物代替原有的有机锡化合物，降低原理的毒性，降低原料的成 本；
[0015] 2.将原有繁琐的合成路线减少为两步合成，操作简单，条件温和，无安全隐患，适 合大规模生产。
【专利附图】
【附图说明】 图1是6-溴代-4-乙炔基喹啉的?ΝΙ?示意图 图2是6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的?ΝΙ?示意图
【具体实施方式】
[0016] 以下结合实施例，对本发明做进一步说明。
[0017] 本发明按照如下的路线合成6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉：
[0018]
【权利要求】
1. 一种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制备方法，其特征在于是通过以下的步骤实现 的： ⑴将摩尔比为6-溴代-4-碘-喹啉：Cul : PdCl2(PPh3)2=10 : 1 : 1的原料进 行混合并加入三乙胺与DMF的混合溶剂中，抽真空，在氮气的保护下在冰水中冷却；向上述 混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室温下搅拌过夜，进行后处理后得到粗产品粉末； (2) 将粗广品粉末在甲醇溶液中溶解，并向溶解后的粗广品中加入1N的KOH，在冰水中 冷却，进行后处理后得到精产品6-溴代-4-乙炔基喹啉； (3) 将摩尔比为6-溴代-4-乙炔基喹啉：1，2,4, 5-四氮嗪=1 : (1.0-1. 2)的原料 进行混合并加入1，4_二氧六环溶剂中进行回流，在氮气的保护下进行过夜回流，回流结束 后用冰水冷却至室温，在真空条件下收集产品，干燥得6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉。
2. 如权利要求1所述的一种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制备方法，其特征在于所 述步骤（1)中三乙胺与DMF的体积比为1 : 1。
3. 如权利要求1所述的一种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制备方法，其特征在于所 述步骤（1)中得到粗产品的粉末的后处理过程为：搅拌过夜后的混合液用水进行稀释，用 乙醚溶液萃取三次，收集有机层并合并，合并后的溶液依次用氯化铵和盐水进行洗涤，加入 硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。
4. 如权利要求1所述的一种6-溴代-4-(4-吡嗪基）喹啉的制备方法，其特征在于所 述步骤（2)中精产品的后处理过程为：在室温条件下搅拌4h，加入1N的盐酸溶液后在真空 条件下分离甲醇，分离后的溶液加入碳酸钾溶液并用DCM萃取三次，合并DCM层，用盐水进 行洗涤，加入硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。
【文档编号】C07D401/04GK104098542SQ201310123540
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2013年4月11日
【发明者】张永亮, 金威, 刘锦轮, 张卫仪, 孙应, 汪建兵 申请人:苏州朗信医药科技有限公司