一种醋酸去氢表雄酮的制备方法
【专利摘要】一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，涉及一种甾体激素药类医药中间体的制备【技术领域】。以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，采用甲苯与乙醇的混合溶剂作为反应溶媒，经肟化反应，冷却结晶、离心、水洗干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再经重排水解反应、水洗冲馏、离心、干燥得醋酸去氢表雄酮粗品；粗品经脱色精制，过滤，浓缩结晶、干燥即得醋酸去氢表雄酮精品。本发明大幅提高了醋酸妊娠双烯醇酮及其肟化物在反应液中的溶解度，使反应更加完全彻底；甲苯中的甲基在人体内可以转化成为羧基，从而使甲苯变成苯甲酸排出体外，故无毒性。
【专利说明】一种醋酸去氢表雄酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种留体激素药类医药中间体的制备【技术领域】，具体属于一种醋酸去 氢表雄酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸去氢表雄酮，化学名称3- β -羟基-去氧雄留-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，中文 别名也叫重排物、去氢表雄酮醋酸酯，是合成各种激素、计划生育用品等留体激素类药物的 重要中间体。目前，传统的醋酸去氢表雄酮的制备方法是：以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，以 乙醇为溶媒，用盐酸羟胺进行肟化反应、冷却结晶、离心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠双 烯醇酮肟；再以纯苯为溶媒，用三氯氧磷进行重排反应，接着用盐酸进行水解反应，水洗、冲 馏、离心甩干，烘干得醋酸去氢表雄酮粗品；再用甲醇与活性炭进行精制，过滤、浓缩、冷却 结晶、离心甩干，烘干即得醋酸去氢表雄酮精品。该方法在肟化反应时，采用乙醇作为溶剂， 由于醋酸妊娠双烯醇酮与肟化反应产物醋酸妊娠双烯醇酮肟在乙醇中的溶解度均不大，在 整个过程中都没有完全溶解，始终处于一种粘稠状的半固体半液体状态，导致反应过程在 液相与固相之间进行，从而使反应不够彻底，即使延长时间也无法保证反应完全。
[0003] 申请号为201210245957. 3,公布号为CN102746356A的中国发明专利申请公布了 均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法，该方法采用甲醇与氯仿的混合溶剂代替传统制备 方法中的乙醇作为肟化反应溶媒，先将醋酸妊娠双烯醇酮完全溶解在甲醇与氯仿的混合溶 剂中，再滴加盐酸羟胺和吡啶进行肟化反应。醋酸妊娠双烯醇酮及其肟化物极易溶于氯仿， 盐酸羟胺易溶于甲醇中，使整个肟化反应始终处在清澈透明的均一液相中进行的，从而使 反应更加完全彻底。但氯仿存在毒性和致癌性。
[0004] 而且，传统制备方法中从原料醋酸妊娠双烯醇酮生产醋酸去氢表雄酮的水洗冲馏 环节，采用反应釜夹套加热蒸馏，热传导面小，冲馏效率低，产品质量收率大多在74-78%，产 品收率从未超过81%，且产品中主杂质含量偏高。如何提高醋酸去氢表雄酮的收率和产品质 量，是相关生产企业很关注的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对上面所述缺陷，提供一种肟化反应过程彻底，产品质量收率 达到83-85%且产品含量在99%以上的醋酸去氢表雄酮的制备方法。
[0006] -种醋酸去氢表雄酮的制备方法，以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化反应，冷却 结晶、离心、水洗干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再经重排水解反应、水洗冲馏、离心、干燥 得醋酸去氢表雄酮粗品；粗品经脱色精制，过滤，浓缩结晶、干燥即得醋酸去氢表雄酮精品； 其特征在于： 1)在肟化反应步骤中，采用重量份比为甲苯：乙醇=2 : 1的混合溶剂作为反应溶 媒； 2 )在水洗冲馏环节直接用蒸汽顶蒸冲馏的方法蒸馏溶剂。
[0007] 所述肟化反应为先将醋酸妊娠双烯醇酮完全溶解在甲苯与乙醇的混合溶剂中，再 分别加入盐酸羟胺与吡啶，加热回流3小时；降温至5°C以下，离心，母液可回收套用，所得 固形物用温水洗至无泡沫，烘干，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟；其含量> 99%，熔点为202°C- 204。。。
[0008] 所述肟化反应中各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮：甲苯与乙醇的混合溶 齐[J :吡啶：盐酸羟胺=1:3:0. 4:0. 21。
[0009] 所述重排水解反应为先将重排反应罐烘干，然后将苯抽至反应罐内，投入醋酸妊 娠双烯醇酮肟，再抽入苯，搅拌加热回流至反应液完全溶解，降温到l〇°C时，加入吡啶，待反 应液温度降至6°C时，开始滴加质量比为1:1的三氯氧磷和甲苯的混合溶液，缓慢滴加，控 制滴加速度，先慢后快，滴加时反应液温度控制在4-8°C，滴加完毕，反应液于9-12°C下第 一次保温3小时； 保温结束后，滴加质量比为1:1. 3的盐酸和水的混合溶液，滴加时反应液温度控制在 15-25°C，滴加完毕，反应液于15-25°C下第二次保温1. 5-2小时。保温完后，静置40分钟，然 后分去下层酸水层，剩下的上层溶液中加0. 3倍量30-35°C的盐水，静置20分钟，进行第二 次分水，分去下层水层，再静置30分钟，进行第三次分水，最后得到上层重排水解反应液。 [0010] 所述重排水解反应中各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：苯：吡啶：三氯 氧磷和甲苯的混合溶液：盐酸和水的混合溶液=1:6. 5:0. 4:1:3. 5。
[0011] 所述顶蒸冲馏为把所得到的重排反应液抽至冲馏罐内，进行常压冲馏，一直冲馏 至反应液中无苯混合溶剂时止，开始时蒸汽阀门不要开得太大，以免冲料，蒸馏完后冷却放 料、离心甩干、用自来水浇洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在〇. 5%以下，得醋酸去氢 表雄酮粗品约142kg，含量约为97. 5%，熔点为160°C _165°C左右，收率大约88%。
[0012] 所述精制工艺为将烘干得醋酸去氢表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重 量的甲醇与〇. 10倍重量的活性炭，加热，搅拌使其溶解，回流0.5小时，过滤、浓缩，将其降 温至5°C左右，放入离心机中甩干，用少量甲醇洗涤至白色，送入烘箱中烘干至水份在0.5% 以下，得醋酸去氢表雄酮精品约134kg，收率大约为91%，含量约为99. 5%，熔点在168°C以 上。
[0013] 本发明的有益效果是： 1、在肟化反应步骤中，用甲苯和乙醇的混合溶剂代替乙醇作为肟化反应溶媒，大幅提 高了醋酸妊娠双烯醇酮及其肟化物在反应液中的溶解度，因为醋酸妊娠双烯醇酮易溶于甲 苯，整个肟化反应始终处在液相-固相中进行，从而使反应更加完全彻底；甲苯中的甲基在 人体内可以转化成为羧基，从而使甲苯变成苯甲酸排出体外，故无毒性。由于甲苯的沸点 较高，不易蒸馏出来，但甲苯和乙醇及水形成共沸，共沸点适合反应温度；大幅度减少了反 应时间，从原来的5小时减为2. 5-3小时，因为反应是在液相-液相下进行,反应液得到充 分接触，反应过程明显加快，反应时间大幅度缩短；通过溶剂改良，投料比也获得改进，显著 减少了溶媒及其他辅料的用量，增加了单位容积反应釜的投料量，提高了生产效率，降低了 生产成本，由于反应液在混合溶剂中的溶解度极大增强，所需的溶媒的数量明显减少，用量 由原来的5倍减少为3倍，1000L反应釜中醋酸妊娠双烯醇酮投料量由原来的60KG增加至 160KG，产量由原来的约56KG提高至约163KG。
[0014] 2、改进冲馏方式后，冲馏时间由原来的5小时减少为3小时，蒸汽从底部直冲比反 应釜夹套加热降低蒸汽用量，大幅降低能耗。从底部直冲可不用搅拌，每料可省电20度以 上；产品质量明显提高，其主要质量指标产品含量由原来的99. 0%左右提高至99. 5%以上， 熔点由原来的163-167°C提高到167-173°C。
【具体实施方式】
[0015] 1J亏化反应。
[0016] (1)所用原料规格、配比。
[0017] 醋酸妊娠双烯醇酮：甲苯+乙醇：批陡：盐酸轻胺=1:3:0. 4:0. 213,其中醋酸妊 娠双烯醇酮160kg，甲苯+乙醇320kg+160kg，批陡64kg，盐酸轻胺34kg。
[0018] (2)工艺操作。
[0019] 先在1000L肟化罐中投入盐酸羟胺与吡啶，然后抽入甲苯与乙醇的混合溶剂，搅 拌加热至反应液完全溶解，加入醋酸妊娠双烯醇酮，加热回流3小时，冷却结晶，放入离 心机汇中进行离心甩干，回收母液下一次套用，用温水冲洗反应液至无泡沫，离心甩干， 烘干至水份在0. 2%以下，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟(肟化物）163kg，含量为99%，溶点为 202-204°C，收率大约102% (对醋酸妊娠双烯醇酮重量比）。
[0020] 2、重排水解反应。
[0021] (1)原料规格、配比。
[0022] 醋酸妊娠双烯醇酮月亏：苯：批陡：三氯氧磷+甲苯：盐酸+水=1:6. 5:0. 4:1:3. 5， 其中醋酸妊娠双烯醇酮厢163kg，苯1060kg，批陡64kg，三氯氧磷+甲苯80kg+80kg，盐酸+ 水 245kg+325kg。
[0023] (2)工艺操作。
[0024] 先将2000L重排反应罐烘干，然后将苯抽至反应罐内，投入醋酸妊娠双烯醇酮肟， 再抽入苯，搅拌加热回流至反应液完全溶解，降温到1(TC时，加入吡啶，待反应液温度降至 6°C时，开始滴加已配制好的三氯氧磷和甲苯的混合溶液(按1:1质量比)，缓慢滴加，控制滴 加速度，先慢后快，滴加时反应液温度控制在4-8°C，滴加完毕，反应液于9-12°C下第一次 保温3小时。
[0025] 保温结束后，滴加已配制好的盐酸和水的混合溶液，滴加时反应液温度控制在 15-25°C，滴加完毕，反应液于15-25°C下第二次保温1. 5-2小时。保温完后，静置40分钟，然 后分去下层酸水层，剩下的上层溶液中加0. 3倍量30-35°C的盐水，静置20分钟，进行第二 次分水，分去下层水层，再静置30分钟，进行第三次分水，最后得到上层重排水解反应液。
[0026] 3、顶顶蒸汽冲馏工序。
[0027] 把所得到的重排反应液抽至冲馏罐内，进行常压冲馏，一直冲馏至反应液中无苯 混合溶剂时止，开始时蒸汽阀门不要开得太大，以免冲料，蒸馏完后冷却放料、离心甩干、用 自来水浇洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在〇. 5%以下，得醋酸去氢表雄酮(重排物） 粗品约142kg，含量约为97. 5%，熔点为160°C _165°C左右，收率大约88% (对醋酸妊娠双烯 醇酮重量比）。
[0028] 4、精制工序。
[0029] 将烘干得醋酸去氢表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重量的甲醇与0. 10 倍重量的活性炭，加热，搅拌使其溶解，回流〇. 5小时，过滤、浓缩，将其降温至5°C左右，放
【权利要求】
1. 一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化反应，冷却 结晶、离心、水洗干燥，得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；再经重排水解反应、水洗冲馏、离心、干燥 得醋酸去氢表雄酮粗品；粗品经脱色精制，过滤，浓缩结晶、干燥即得醋酸去氢表雄酮精品； 其特征在于： 1) 在肟化反应步骤中，采用重量份比为甲苯：乙醇=2 : 1的混合溶剂作为反应溶 媒； 2) 在水洗冲馏环节直接用蒸汽顶蒸冲馏的方法蒸馏溶剂。
2. 根据权利要求1所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反 应为先将醋酸妊娠双烯醇酮完全溶解在甲苯与乙醇的混合溶剂中，再分别加入盐酸羟胺与 吡啶，加热回流3小时；降温至5°C以下，离心，母液可回收套用，所得固形物用温水洗至无 泡沫，烘干，即得醋酸妊娠双烯醇酮肟；其含量> 99%，熔点为202°C-204°C。
3. 根据权利要求2所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反 应中各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮：甲苯与乙醇的混合溶剂：吡啶：盐酸羟胺 =1:3:0. 4:0. 21。
4. 根据权利要求1所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述重排水 解反应为先将重排反应罐烘干，然后将苯抽至反应罐内，投入醋酸妊娠双烯醇酮肟，再抽入 苯，搅拌加热回流至反应液完全溶解，降温到l〇°C时，加入吡啶，待反应液温度降至6°C时， 开始滴加质量比为1:1的三氯氧磷和甲苯的混合溶液，缓慢滴加，控制滴加速度，先慢后 快，滴加时反应液温度控制在4-8°C，滴加完毕，反应液于9-12°C下第一次保温3小时； 保温结束后，滴加质量比为1:1. 3的盐酸和水的混合溶液，滴加时反应液温度控制在 15-25°C，滴加完毕，反应液于15-25°C下第二次保温1. 5-2小时；保温完后，静置40分钟， 然后分去下层酸水层，剩下的上层溶液中加0. 3倍量30-35°C的盐水，静置20分钟，进行 第二次分水，分去下层水层，再静置30分钟，进行第三次分水，最后得到上层重排水解反应 液。
5. 根据权利要求4所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述重排水 解反应中各原料的重量份比为醋酸妊娠双烯醇酮肟：苯：吡啶：三氯氧磷和甲苯的混合溶 液：盐酸和水的混合溶液=1:6. 5:0.4:1:3. 5。
6. 根据权利要求1所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述顶蒸冲 馏为把所得到的重排反应液抽至冲馏罐内，进行常压冲馏，一直冲馏至反应液中无苯混合 溶剂时止，开始时蒸汽阀门不要开得太大，以免冲料，蒸馏完后冷却放料、离心甩干、用自来 水浇洗至中性，然后送入烘箱中烘干至水份在0. 5%以下，得醋酸去氢表雄酮粗品约142kg， 含量约为97. 5%，熔点为160°C _165°C左右，收率大约88%。
7. 根据权利要求1所述的一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，其特征在于：所述精制工 艺为将烘干得醋酸去氢表雄酮粗品，投入精制罐中，加入粗品8倍重量的甲醇与0. 10倍重 量的活性炭，加热，搅拌使其溶解，回流0.5小时，过滤、浓缩，将其降温至5°C左右，放入离 心机中甩干，用少量甲醇洗涤至白色，送入烘箱中烘干至水份在0.5%以下，得醋酸去氢表 雄酮精品约134kg，收率大约为91%，含量约为99. 5%，熔点在168°C以上。
【文档编号】C07J1/00GK104098638SQ201310123922
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2013年4月11日
【发明者】王日进, 成润泽 申请人:江西晨阳药业有限公司