N′-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途

N′-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
【专利摘要】本发明公开了式I所示的N′-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。
【专利说明】Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物 与用途 发明领域
[0001] 本发明涉及式I所示的Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用盐，及其制备 方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病如 免疫失调和肿瘤疾病方面的用途，属于医药【技术领域】。 发明背景
[0002] 最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个 大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨 基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细 胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转 导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf / ΜΕΚ / ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
[0003] Raf激酶是由原癌基因 raf编码的蛋白产物，由648个氨基酸组成，分子量为 70000?74000D，其结构中含有3个保守区，分别为CR1(61?194D)、CR2(254?269D)、 CR3 (335?627D)。CR1位于其分子氨基端，富含半胱氨酸，含有锌指样结构，与蛋白激酶C 的配体结合区结构相似，是活化的Ras与Raf-Ι蛋白激酶结合的主要部位。CR2亦靠近氨基 端，富含丝氨酸和苏氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能区。作为Ras / Raf / MEK / ERK通路中的一个关键激酶，Raf可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号 传导调节作用。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，调节各种细胞功能。一 旦该通路发生过度激活，则引起细胞增殖加速与细胞生存期延长，从而导致肿瘤的生成。
[0004] 研究表明，80%以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶 (PTK)中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有 关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。因此，抑制酪氨酸激酶的活化或 阻断其信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。
[0005] 内皮生长因子受体（EGFR)是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK)，位于第7号染色 体pl3?q22区，全长200kb，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约 170kDa，广泛分布于除成熟骨骼肌细胞、体壁内胚层和造血组织以外的所有组织细胞。EGFR 家族有 4 个结构相似的受体分子：ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)、ErbtM(HER4)， 同属于受体酪氨酸激酶（RTKS)。它们都含有1个胞外配体结合结构域，1个跨膜结构域和 1个具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域。其胞内区域与erbB癌基因产物高度同源。EGFR 的活化可以通过配体诱导的受体二聚化作用实现。ErbB受体家族中，除了 HER2外，其他 成员都有其相应配体，各种各样的配体是由对应的跨膜蛋白前体经过蛋白水解而来的，都 有1个EGF样结构域。与EGFR特异性结合的配体包括表皮生长因子（EGF)、转化生长因子 a (TGFa)、双向调节蛋白（AR)、β-细胞素（BTC)、肝素结合EGF样生长因子（HB-EGF)、表 皮调节素（EPR)等。胞外配体EGF (内皮生长因子）与ErbB2特异性结合后引起ErbB2构 型改变，导致受体二聚化从而活化它们的胞浆位点。ErbB2的胞内区域酪氨酸磷酸化后进而 活化第二信使转导，通过MAPK(丝裂原蛋白激酶）途径诱导细胞外信号的活化（调节激酶 Erkl和Erl):通过TOK (磷脂酰肌醇激酶）途径活化信号转导子JAK ;进一步启动STAT1、 STATS3的转录活化子；另一方面，细胞内信号通过Grb2(生长因子受体结合蛋白）活化下 游的ERK(细胞外调节蛋白激酶），进而介导ATF，NF-kB，Ap-l，C-fos和C-Jun的转录活化。 这些都是EGFR所介导的生长作用或致癌的基本下游途径。异常的EGFR活化机制包括受体 本身的扩增、受体配体的过表达、活化突变以及负性调节途径的缺乏，因此EGFR诱导癌症 至少通过3种机制：EGFR配体的过表达，EGFR的扩增或EGFR的突变活化。在这3种机制 中，EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学行为的最主要因素。EGFR基因的某些突变 会导致受体效果增强和持续时间的延长。Lynch等证明变异受体并不影响受体蛋白质的稳 定性，通过Tyrl068磷酸化测定EGFR活化发现，野生型受体的活化15min即下调，而变异受 体表现出比正常EGFR高2倍的效应，且超过3h的持续活化。
[0006] EGFR突变并没有影响肿瘤细胞与TKI (酪氨酸激酶抑制剂）结合的能力。TKI对 那些因突变而导致EGFR活化的原因可以通过oncogeneaddiction模型来解释。通过Ras. Raf-MEK. ERK1/ERK2、P13K. Akt、STAT3/STAT5 通路，EGFR 突变高度激活下游信号，启动 EGFR 调节抗凋亡和生存信号，导致癌症细胞变得依赖此信号以维持其生存一即具有癌基因（突 变的EG依赖的特征；当使用特异性TKI阻断EGFR信号后，将消除其增殖性影响和输出生存 信号，导致肿瘤细胞死亡。因此认为，癌症细胞中信号转导通路的变异是出现药物高敏感的 基础。相反，正常细胞或非EGFR依赖的肿瘤细胞（对Gefitinib、Erlotinib无反应）不受 影响。因为生存还受其他基因驱使，或者在EGFR抑制后能被其他的RTK所弥补。在癌基因 依赖模型中，细胞癌症依赖的癌基因可以同时产生凋亡和生存2个信号的输出。一般隋况 下，癌基因被激活。生存信号占主导地位，而凋亡信号处于相对低水平，使癌症细胞维持生 长和增殖。当癌基因急性失活后，在关键的窗口期，首先是生存迅速大幅度减弱。而凋亡信 号缓慢下降。因此导致信号不平衡（凋亡信号占主导），启动细胞发生不可逆的凋亡。研 究发现用酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（gefitinib) /厄洛替尼（Erlotinib)治疗NSCLC患 者，大约10 %患者表现出迅速而满意的临床效果，进一步研究发现这些患者绝大部分存在 EGFR基因突变。在目前已知与EGFR - TKI(内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）有关的 基因突变局限于如下几种：G719X(18外显子），E746-A450缺失（19外显子），L858R(21外 显子），L861Q (21 外显子），T790M(20 外显子）和 D770-N771 (20 外显子）。其中 E746-A450 缺失和L858R的突变与TKI的疗效高度相关。Mitsudomi T，Yatabe Y对568例非小细胞肺 癌患者的分析结果：在所有非小细胞肺癌患者中大约90%的EGFR基因突变集中于19或21 外显子中，其中19外显子的缺失突变及21外显子中的点突变的患者服用EGFR-TKI的有效 率均达到70%以上。近来的研究提示，EGFR外显子20的插人性突变（D770-N771)可以使 受体对EGFR - TKI的敏感性降低100倍，临床上也发现具有此突变的患者对EGFR - TKI治 疗反应不明显。对外显子20的扩增产物进行亚克隆分析发现，Τ790Μ突变是一个碱基对发 生从胞嘧啶核苷（C)到胸腺嘧啶核苷（Τ)的改变，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域 790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代（T790M)，这种突变可使EGFR重新处于被激活状态，从而导 致TKI的获得性耐药，耐药的原因是突变导致EGFR结构发生变化，使TKI与其结合出现位 阻效应。
[0007] 有研究提示KRAS突变可能是Gefitinib、Erlotinib原发耐药的原因 。Helena linardou的Meta分析中总结了 1008例NSCLC患者的TKI治疗效果，在发生K-ras突变的 165名患者中，94%的患者对TKI治疗无明显反应。一般来讲，KRAS和EGFR突变NSCLC是 相互排斥的.在不同的肿瘤亚型中存在明显差异：EGFR突变主要见于不吸烟者，而KRAS突 变更常见于吸烟相关的癌症。因为KRAS突变总是发生于具有野生型EGFR的NSCLC中，所 以难以区分对EGFR-TKI不敏感到底是因为KRAS突变，还是因为无 EGFR突变。
[0008] 血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)家族包含有3种亚型，S卩：VEGFR-1 (同时也可以写作Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1) 和VEGFR-3(Flt - 4)，此外，还有神经菌毛蛋白（neuropilin)l和2两个协同受体。其 中VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与VEGF-A、 VEGF-B和P1GF结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2主要分布在血管内皮细 胞和淋巴内皮细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。VEGF刺激内皮细胞增 殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现.与VEGFR-2 相比，VEGFR-1与VEGF的亲和力高10倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对VEGFR-2 活性具有负向调节作用。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，能与VEGF-C和VEGF-D结 合，调控淋巴内皮细胞的生长。
[0009] 研究表明：当肿瘤直径大于2mm时，需要有新生血管来提供营养物质和排泄代谢 废物。VEGF / VEGFR信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可以通过阻断或干扰 VEGF / VEGFR信号通路抑制血管的新生，以达到控制肿瘤的生长的疗效。与传统的细胞毒 性药物相比，以VEGF / VEGFR-2为靶标的抗肿瘤药物有很大的优势.在正常生理条件下， 血管新生只在创伤愈合和月经周期等生理活动中起作用，所以使用抗血管生成药物治疗肿 瘤，对人体毒性作用小，血管内皮细胞与血液直接接触，使药物更加容易到达作用位点.通 过目前对VEGF / VEGFR信号通路作用机制的了解，可以得到以下几种可能的抑制剂研究 方向：a.利用单克隆抗体抑制VEGF或VEGFR，使其不能特异性结合，阻断信号传导。当然 也可以利用基因技术抑制它们的表达，减弱其活性。b.设计特定的小分子抑制剂，结合到 VEGFR胞外VEGF结合区域，竞争性拮抗VEGF，同理，也可以是结合到VEGF上VEGFR的特定 结合域，竞争性拮抗VEGFR。c.抑制VEGFR的胞内激酶域，主要是ATP的结合位点，竞争性 地拮抗ATP，使其无法提供磷酸基。d.抑制胞内的VEGFR下游信号的关键性蛋白.考虑到 患者的依从性，能口服的小分子抑制剂可能具有良好的前景。
[0010] 血小板衍生生长因子（platelet, derived growth factor，FOGF)是诱导和促进 血管形成作用最强、最专一的血管生长因子之一。roGF主要通过与roGF受体（PDGFR)结 合，进而激活蛋白激酶信号转导通路而发挥作用。TOGFR由α和β两种亚基构成，共有3 种二聚体（PDGFR-α α、α β、β β)，其中β β二聚体受体（PDGFR-β)最为重要，其分子 量约为180?190ku，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK)家族。FOGFR 在肿瘤形成和发展过程中也起着重要的作用。PDGFR- β的过度表达或过度活化均能刺激肿 瘤内血管生成，促进肿瘤生长。PDGFR-β是肿瘤血管内皮细胞的分子标志之一，在肿瘤新生 血管内皮细胞中高表达，并与某些肿瘤的生长、转移及预后密切相关。所以TOGFR-β是一 个较为理想的肿瘤靶向治疗靶标。
[0011] Raf激酶及其介导的Raf / MEK / ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有显著作 用，且与诸多生长因子包括表皮生长因子（EGF)、血管内皮生长因子（VEGF)及血小板生长 因子（PDGF)等密切相关。人们想了多种办法来调节这一条通路，其中包括抑制Ras蛋白的 法尼基化、抑制Rat〃-1激酶（也称C-RAF激酶）的表达、抑制Raf激酶和MEK激酶的活性。 上述的方法不仅抑制了 ERK的信号转导而且成功抑制了异种移植肿瘤的生长。此外，现有 证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号传导通路所支配，针对多靶点进行抑制可能取得更 大疗效。
[0012] 许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包 括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素 相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。虽然许多发 明对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。


【发明内容】

[0013] 本发明的目的在于提供通式I所示的Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用 盐。
[0014] 本发明的另一目的在于提供通式I所示的Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物的制 备方法。
[0015] 本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍 生物的药物组合物。
[0016] 本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌，及与蛋白激酶相关疾病的药物中 的用途。
[0017] 为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0018] 本发明是涉及具有通式I所示的下列结构Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物：
[0019]

【权利要求】
1. 式I所示的Ν'-芳乙酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用盐，
式中：Α可选自氢，卤素，C1-6的烷基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三 氟甲氧基，氰基，氨基，甲氨基〇,磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺酰基，氨磺酰基，羧基，酯基， 乙酰基，芳基； η选自0-5的整数； Χ，Υ和Ζ可选自氢，卤素，甲基，三氟甲基； Ar可选自取代的或不取代的芳环和芳杂环；取代基选自卤素、C1-6的烷基、三氟甲基、 羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰 基、羧基、酯基、乙酰基、芳基。
2. 依据权利要求1的化合物，其特征在于， 其中A较优选自氢，氟，氯，溴，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧 基，异丙氧基，三氟甲氧基，氰基，氨基，甲氨基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺酰基，氨磺酰 基，竣基，乙酯基，乙醜基； η选自0-5的整数； X，Υ和Ζ分别独立的较优选自氢，F，Cl，Br，甲基，三氟甲基； Ar较优选自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑、批 唑、苯并吡唑、咪唑、苯并咪唑、嘧啶、噁唑、吡嗪、喹啉、喹唑啉、吩噻嗪、咔唑，取代基选自卤 素、C1-6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、甲氨 基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、羧基、酯基、乙酰基、芳基。
3. 依据权利要求2的化合物，其特征在于， 其中A更优选自氢，氟，氯，溴，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，羟基，甲氧基，异丙 氧基，三氟甲氧基，氰基，甲氨基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，甲磺酰基，氨磺酰基，羧基，乙酯 基，乙醜基； η选自0-5的整数； Χ，Υ和Ζ分别独立的更优选自氢，F，C1，甲基，三氟甲基； Ar更优选自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻吩、噻唑、苯并噻唑、吡唑、苯并吡 唑、批咯、呋喃、嘧啶、噁唑、批嗪、吩噻嗪、咔唑，取代基选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、甲氨 基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、羧基、酯基、乙酰基、苯基。
4. 依据权利要求3的化合物，其特征在于， 其中A特优选自氢，氟，氯，溴，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，羟基，甲氧基，异丙 氧基，三氟甲氧基，氰基，甲氨基，甲磺酰氨基，甲磺酰基，氨磺酰基，羧基，乙酰基； η选自0-5的整数； Χ，γ和Z分别独立的特优选自氢，F，C1，甲基，三氟甲基； Ar特优选自取代的或不取代的苯、吡啶、萘、吲哚、噻唑、苯并噻唑、吡唑、苯并吡唑、呋 喃、嘧啶、噁唑、吡嗪、吩噻嗪，取代基选自F、Cl、Br、甲基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、 羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基、甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、 甲磺酰基、羧基、酯基、乙酰基、苯基。
5. 依据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于， 其中A最优选自氢，氟，氯，溴，甲基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟 甲氧基，氰基，甲氨基，甲磺酰基，氨磺酰基，羧基，乙酰基； η选自0-5的整数； Χ，Υ和Ζ分别独立的最优选自氢，F，C1，甲基，三氟甲基； Ar最优选自取代的或不取代的苯、吡陡、萘、喷哚、噻唑、吡唑、呋喃、嘧陡、噁唑、吡嗪、 吩噻嗪，取代基选自F、Cl、Br、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟 甲氧基、氰基、氨基、甲氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、羧基、酯基、乙酰基、苯基。
6. 根据权利要求1-5的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自： 1-(4-(2-(2- (3-氟苯乙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (4-氯-3-二氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (3-氟苯乙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）邻氟苯基）_3_ (4-氯-3-二氟 甲基苯基）脲
1-(4_(2-(2-间二氯苯乙醜餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯 基）脲
1-(4_ (2-(2-对溴间氟苯乙醜餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (2, 3-二氟苯乙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (4-氯-3-二氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-对羟基间氯苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-邻氯苯乙酸餅撰基）卩比陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯基）
1-(4-(2-(2-间三氟甲基苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-对三氟甲基苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-对氯苯乙酸餅撰基）卩比陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯基） 脲
1-(4-(2-(2-间氯苯乙酸餅撰基）卩比陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯基） 脲
1-(4-(2-(2-萘乙酸餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲基苯基）脈
1-(4-(2-(2-间甲氧基苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-对甲氧基苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-间羟基苯乙酰肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）脲
1- (4- (2- (2-(吡啶-3-乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3- (4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (2-苯基丙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-(间二三氟甲基苯乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
卜(4-(2-(2-(对间二氯苯乙醜)餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-氯_3_二氟甲 基苯基）脈
卜(4-(2-(2-(邻对二氯苯乙醜)餅撰基）批陡-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-二氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2-(对氟苯乙酰)肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (4-氯-3-二氟甲基苯 基）脲
1-(4-(2-(2-(对苯基苯乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (4-甲基苯乙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2- (2-甲氧基苯乙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(3,4_二甲氧基苯乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2- (4-乙氧基苯乙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟 甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(对轻基间二叔丁基苯乙酸）餅撰基）卩比陡-4-氧基）苯 基）-3- (4-氯-3-二氟甲基苯基）脲
1-(4-(2-(2-(噻吩-2-乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2-(卩引哚-3-乙酰)肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）脲
1-(4-(2-(2- (N-吩噻嗪乙酰）肼羰基）吡啶-4-氧基）苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲 基苯基）脈
1-(4-(2-(2- (3-氟苯乙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）_3_ (2, 4-二氟苯基）脲
1-(4-(2-(2-(3-氟苯乙酸)餅撰基）卩比陡_4_氧基）苯基）-3-(3-氯-4-甲基苯基） 脲
1-(4-(2-(2-(3-氟苯乙酸)餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(4-二氟甲基苯基）脈
1-(4-(2-(2- (3-氟苯乙酰）肼羰基）批陡-4-氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）脲
卜(4-(2-(2- (3-氟苯乙醜）餅撰基）批陡_4_氧基）苯基）-3-(3-甲基苯基）脈
7. 依据权利要求1-6中任一项的化合物，，其特征在于，所述的可药用盐包括：盐酸盐， 氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基 酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。
8. 制备权利要求1-7中任一项的的所述化合物及其可药用盐的方法，选自如下5中方 法中任意一种：

9. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，路线1中步骤（a)中以甲酯1为原料，通 过肼解得到酰肼化合物2 ;步骤（b)中，用常见的方法使化合物2与酰氯或酸酐或酸反应很 容易得到Ν'-芳乙酰基肼衍生物3 ;步骤（c)中可通过⑶I与取代的苯胺缩合生成脲衍生 物I;也可与取代的苯基异氰酸酯通过亲核加成反应得到脲衍生物I ;也可与取代的苯氨甲 酸4-硝基苯酯通过亲核取代反应得到脲衍生物I。
10. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，路线2中步骤（a)中以酰肼1为原料，用 常见的方法与酰氯或酸酐或酸反应很容易得到Ν'-芳乙酰基肼衍生物2;步骤（b)中，在 碱性环境下，对羟基苯胺衍生物通过对酰肼2中的氯取代醚化得到化合物3 ;步骤（c)中化 合物3可通过CDI与取代的苯胺缩合生成脲衍生物I;也可与取代的苯基异氰酸酯通过亲 核加成反应得到脲衍生物I ;也可与取代的苯氨甲酸4-硝基苯酯通过亲核取代反应得到脲 衍生物I。
11. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，路线3中步骤（a)中，以酯4或酰氯5为 原料，与Ν'-芳乙酰肼6反应得到双酰肼衍生物2 ;步骤（b)中，4-氨基苯酚衍生物在碱性 环境下通过对双酰肼衍生物2中的氯取代醚化得到化合物3 ;步骤（c)中可通过⑶I与取代 的苯胺缩合生成脲衍生物I;也可与取代的苯基异氰酸酯通过亲核加成反应得到脲衍生物 I ;也可与取代的苯氨甲酸4-硝基苯酯通过亲核取代反应得到脲衍生物I。
12. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，路线4中步骤（a)中，酚化合物7在碱性 环境下通过对双酰肼衍生物2中的氯取代醚化得到脲衍生物I ;步骤（b)中，酯化合物8与 Ν'-芳乙酰肼6反应同样得到脲衍生物I。
13. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，路线5中以酰肼9为原料，用常见的方法 将其与芳乙酸衍生物或酰氯或酸酐反应很容易得到脲衍生物I。
14. 一种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1-7中任一项的化合物及其可药用 盐和制剂学可接受的载体。
15. 权利要求1-7中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗与蛋白激酶有关 的疾病的药物中的应用。
16. 权利要求1-7中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗与酪氨酸激酶有 关的疾病的药物中的应用。
17. 根据权利要求16的应用，其特征在于，所述的与酪氨酸激酶有关的疾病选自肿瘤， 免疫失调、神经疾病。
18. 根据权利要求17的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胰腺 癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，头颈部癌。
【文档编号】C07D417/12GK104109121SQ201310141959
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月22日 优先权日:2013年4月22日
【发明者】冯志强, 陈晓光, 张莉婧, 李燕, 王克, 唐克 申请人:中国医学科学院药物研究所