一种具有β位手性中心的γ-烯酮化合物及其合成方法
【专利摘要】本发明提供一种能够对线性α,β,γ,δ-不饱和化合物进行不对称1,4-共轭加成反应的合成方法，以及由此得到的以下述通式（3）表示的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物。------（3），其中，R1和R2分别独立地表示选自芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R3表示烷基或芳烷基。
【专利说明】一种具有β位手性中心的Y-烯酮化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有β位手性中心的烯酮化合物及其合成方法。具体而言， 涉及在不对称1，4-共轭加成反应中，使用手性胺配体与铜盐配位生成的催化剂，应用于线 性α，β，Υ，δ-不饱和酮的格式试剂的不对称1，4-共轭加成，得到特定构型的一种具有 β位手性中心的烯酮化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 共轭加成反应是形成C-C键非常有利的工具之一。由于金属铜的廉价低毒，在过 去几十年中，不对称共轭加成反应，特别是以铜盐为催化剂的不对称共轭加成反应已被广 泛的研究。较传统Michael受体α, β-不饱和化合物，α, β, γ, δ-不饱和化合物延伸 了共轭体系，对于不对称共轭加成反应的难点在于，由于有三个亲电位点的存在，亲核试剂 的进攻可生成1，2-共轭加成产物、1，4_共轭加成产物、或1，6_共轭加成产物，提高反应的 区域选择性以及对映选择性非常具有挑战性。
[0003] 1990年初，Krause等首次报道了对多共轭Michael受体的共轭加成反应，指出铜 试剂催化的α，β， Υ，δ -不饱和Michael受体的共轭加成反应倾向于得到1，6加成产物 (参考文献1)。Fillion在2006年报道了铜-亚磷酰胺配体催化的二烷基锌试剂对米氏酸 衍生物的不对称1，6共轭加成反应，反应得到了 84%ee的对映选择性(参考文献2)。2008 年和2010年，Alexakis等报道了两例Cu-DiPPAM催化的有机锌试剂对五元、六元环状烯酮 类底物的1，6-不对称共轭加成反应，反应得到了最高99%ee的对映选择性(参考文献3-4)。 2008年，Feringa等报道了首例手性二茂铁双膦配体和CuBr · SMe2络合物催化的格氏试剂 对链状α，β，Υ，δ-不饱和烯酯类底物的不对称共轭加成反应，也都主要得到的是1，6共 轭加成产物，该反应具有非常好的区域选择性和对映选择性，1，6-与1，4-产物的比例最高 为99:1，并得到最高97%的ee值(参考文献5)。
[0004] 另一方面，Yamamoto等在1982年证明了铜试剂催化的α，β，γ，δ -不饱和化合 物的共轭加成反应生成了 1，4-产物(参考文献6)。2008年Alexakis组研究发现铜-亚磷 酰胺类配体催化的有机锌试剂或有机铝试剂对环己烯酮类底物的不对称催化反应倾向于 1，6加成；而使用NHC类配体格式试剂对环己烯酮类底物的不对称催化反应则倾向于1，4 加成(参考文献7)。2011年，Alexakis报道了以Cu(0Tf) 2和NHC配体为催化体系，二氯甲 烷为溶剂的格式试剂对环状烯酮类底物不对称催化反应，不同于其他研究者的报道，反应 没有得到1，6-产物，生成了含有手性季碳中心的1，4产物，最高ee值达到97% (参考文献 8)。
[0005] 综上所述可知，目前，针对Cu催化的α，β，γ，δ -不饱和化合物的不对称共轭加 成反应，现有技术中公开的例子少之又少，而且大都是不对称1，6-共轭加成反应，另一方 面，现有技术中已知的仅有的两例1，4_共轭加成反应，也都依赖于α, β, γ, δ-不饱和化 合物的特殊结构，如环状结构。而当α, β, γ, δ-不饱和化合物是线性结构（g卩，链状结构） 的时候，由于链状的自由度大，因而更具有难度，所以，对链状α，β，Υ，δ-不饱和化合物 的不对称1，4-共轭加成反应，尚且未见报道。
[0006] 参考文献
[0007] 参考文献 1 :For a review, see:N. Krause, S. Thorand, Inorg. Chim. Actal999, 296, 1-11.
[0008] 参考文献 2 :E. Fillion, A. Wilsily, E. T. Liao, Tetrahedron:Asymmetry2006, 17， 2957-2959.
[0009] 参考文献 3 ：H. Henon, M. Mauduit, A. Alexakis, Angew. Chem. 2008, 120, 9262-9264 ;Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9122-9124.
[0010] 参考文献 4 :J. Wencel-Delord，A. Alexakis, C. Cr_visy，M. Mauduit, Org. Lett. 2010, 12, 4335-4337.
[0011] 参考文献 5 :T. den Hartog, S. R. Harutyunyan, D. Font, A. J. Minnaard，B. L. Feringa, Angew. Chem. 2008, 120, 404-407; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 398-401.
[0012] 参考文献 6 :Y. Yamamoto, S. Yamamoto, H. Yatagai, Y. Ishihara, K. Maruyama, J. Org. Chem. 1982, 47, 119-126.
[0013] 参考文献 7 ：H. Henon, M. Mauduit, A. Alexakis, Angew. Chem. 2008, 120, 9262-9264; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9122-9124.
[0014] 参考文献8 :Tissot，M. ;Perez Hernandez, A. ;Muller，D. ;Mauduit，M. ;Alexakis， A. Org. Lett. 2011，13, 1524-1527.
【发明内容】
[0015] 本发明是为了解决现有技术中存在的不足而完成的。
[0016] 本发明的目的在于，提供一种能够对线性α，β，Υ，δ-不饱和化合物进行不对 称1，4-共轭加成反应的合成方法，以及由此得到的具有β位手性中心的烯酮化合物。 本发明涉及以下内容。
[0017] 本发明提供一种具有β位手性中心的烯酮化合物，其由下述通式（3)表示：
[0018]
【权利要求】
1. 一种具有β位手性中心的γ-烯酮化合物，其由下述通式（3)表示：
其中，R1和R2分别独立地表示选自芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、卤代芳基、杂芳基中的 任意一种， R3表不烧基或芳烧基。
2. 如权利要求1所述的具有β位手性中心的烯酮化合物，其构型是R构型或者是 S构型。
3. 如权利要求1或2所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物，其中， R1是选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 4_甲氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代 苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、1-萘 基、2 -蔡基、2-二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二氣甲基苯基、2 -咲喃基、2-唾吩基中 的任意一种， R2是选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 4_甲氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代 苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、2-三 氣甲基苯基、3_二氣甲基苯基、4_二氣甲基苯基、1-蔡基、2_蔡基、2_咲喃基、2_喔吩基中 的任意一种， R3是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、苄基中的任意一种。
4. 一种具有β位手性中心的烯酮化合物的合成方法，其特征在于， 在手性配体与铜盐生成的催化剂的存在下，使由下述通式（1)表示的α，β，Υ，δ-不 饱和酮与通式（2)表示的格式试剂选择性地发生不对称1，4-共轭加成反应，从而生成由下 述通式（3)表示的具有β位手性中心的烯酮化合物，
在通式（1 )、通式（2 )和通式（3 )中，R1和R2分别独立地表示选自芳基、烷基芳基、烷氧 基芳基、卤代芳基、杂芳基中的任意一种，R3表示烷基或芳烷基。
5. 如权利要求4所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征在 于， 所述手性配体为选自以下所示 Lla、Lib、L2a、L2b、L3a、L3b、L4a、L4b、L5a、L5b、L6a、 L6b、L7a、L7b、L8a、L8b 中的任意一种：
6.如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 在通式（1)和通式（3)中，R1和R2分别独立地表示选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟 代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基、三氟甲基苯基、萘基、杂芳基中的任意一种。
7. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 在通式（2)和通式（3)中，R3是碳原子数为1?8的直链或者支链的烷基或芳烷基。
8. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征 在于， 所述铜盐为一价铜盐或二价铜盐。
9. 如权利要8所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特征在于， 所述一价铜盐是选自 Cu(I) (MeCN)4C104，Cu(I)TC，Cu(I) (C6H6)0Tf、Cu(I) (MeCN)4PF6、 Cu(I)Br的任意一种， 所述二价铜盐是选自 Cu(II)Br2、Cu(II) (OAc)2 · H20、Cu(II) (OTf)2、Cu(II) (acac)2、 Cu(II) (Me3CC02)2、Cu(II)C104 · 6H20 的任意一种。
10. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 在选自甲苯、二甲苯、卤代苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚，四氢呋喃、1，4-二氧六环、 二氯甲烷、三氯甲烷、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺中的任意一种有机溶剂中进 行。
11. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 反应温度为-80°C?-30°C，反应时间为12小时?72小时。
12. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 以摩尔比计算时，催化剂/α，β，Υ，δ-不饱和酮=1?3/60。
13. 如权利要求4或5所述的具有β位手性中心的γ-烯酮化合物的合成方法，其特 征在于， 格式试剂用量为α，β，ΥS -不饱和酮的1. 0?3. 0倍当量。
【文档编号】C07B53/00GK104109060SQ201310139284
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2013年4月19日
【发明者】张万斌, 谢芳, 马珍妮, 吴小婷 申请人:上海交通大学, 日本化学工业株式会社