一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法
【专利摘要】本发明涉及一种式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的制备方法，所述的方法通过下面路线制备，该发明操作简捷安全、成本低廉、污染小，适于大规模工业化生产；其中R1为氨基的保护基团；Y为离去基团，取自卤素、R5C(O)O酰氧基及R6S(O2)O磺酰氧基，其中R5取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R6取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。
【专利说明】一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷及其中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor/Brilinta)是一种环戊三唑批陡类小分子抗凝血药物，由 阿斯利康公司研发，能够可逆地作用于ADP受体亚型P2Y12,对血小板凝聚具有明显的抑制 作用。
[0003] 专利W02000034283发明了该化合物的制备方法，但是路线迂回，所用部分试剂昂 贵，整体成本较高。专利W02010030224报道了改进制备方法，W02001092263、CN102311437 及TO2012086556发明了该化合物的一种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合 成途径还比较有限。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在发明一种简便经济的方法制备替卡格雷，提出了一种新的合成方法， 所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污 染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
[0005] 该方法主要概括如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种制备式1替卡格雷（13,25,31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）环 丙胺基]-5_ (丙巯基）-3H[1，2, 3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基）环戊 烷-1，2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步骤： 1) 通过使式VI化合物与式XI化合物在催化剂和碱作用下反应制备式V化合物； 2) 通过使式V化合物经式IV化合物或者直接经还原剂还原得到式III化合物； 3) 式III化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式II化合物； 4) 式II化合物与式XII化合物或其盐反应制备替卡格雷即式I化合物； 反应式如下：
其中&为氨基的保护基团，其中Y为离去基团，取自卤素、R5C(0)0酰氧基及R6S(0 2)0 磺酰氧基，其中R5取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R6取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳 香基。
2. 权利要求1所述通式V及IV化合物：
其中Ri为氨基的保护基团，优选三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基 苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基；Y为离去基 团，取自卤素、R5C(0)0酰氧基及R 6S(02)0磺酰氧基，其中R5取自C1-6烷基、三氟甲基或芳 香基，R 6取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1)催化剂选自钯类催化剂四 (三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、双三苯基磷二氯化钯和双齿膦配体任意组合， 其中双齿膦配体为1，1' -联萘-2, 2' -双二苯膦、1，2-双（二苯基膦）乙烷、1，3-双（二苯 膦基）丙烷或1，4-双（二苯膦基）丁烷；或者催化剂选自铜类催化剂和双氮配体任意组 合，其中铜类催化剂优选碘化亚铜、溴化亚铜；双氮配体优选乙二胺、N，N-二甲基乙二胺、 Ν，Ν' -二甲基乙二胺、Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺或邻菲啰啉。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1)碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸 钾、碳酸钠；反应选自在甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行；反 应温度优选80-110°C。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)式V及式IV氨基的保护基 团为三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2,4_二甲氧基苄基、苄氧羰 基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基 ： 式V化合物制备式IV化合物选自在铁粉、锌粉或二氯化锡，在酸中反应，其中酸选自醋 酸、盐酸、硫酸或相应的铵盐中还原；式IV或者式V化合物制备式III化合物选自金属催化 优选Pd、Pt负载在碳或氯化锂或硫酸钡或碳酸钙氢气还原；步骤2)溶剂选自水或C1-8脂 肪醇，C1-8脂肪醇优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中碱金属的亚硝酸盐选自亚 硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾及亚硝酸铵；环合反应选自醋酸或盐酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯或醚溶剂，在-15-0°C温度下进行反应，醚优选四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、 乙二醇二甲醚。
7. -种制备权利要求1中所述式VI化合物的方法，其特征在于包含以下步骤： 1) 通过式IX化合物与式X化合物在碱作用下于制备式VIII化合物； 2) 通过使式VIII化合物经还原剂在酸作用下还原制备式VII化合物； 3) 通过使VII化合物在酸性条件下脱除保护基团制备式VI化合物；
其中Ri为氨基的保护基团选自三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄 基、2,4_二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基；R2、R3单独取自 氢、C1-8烷基或R 2、R3和它们相连接的氧原子共同形成含C1-8任意取代的5-10元杂环；R4 取自C1-8烷基；X为离去基团，取自卤素、酰氧基或磺酰氧基。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述步骤1)在N，N-二甲基甲酰胺或C2-8 脂肪醚中进行，脂肪醚优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙醚及甲基叔丁基醚；使用脂肪醚 溶剂时添加相转移催化剂，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯 化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵；碱为金属强碱选自 碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物，其中碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH，碱金属的 烧基化物优选丁基裡、7K甲基-娃基胺基裡、7K甲基-娃基胺基纳或7K甲基-娃基胺基钟。
9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述步骤2)在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪 醚以及两者的混合溶剂中反应，优选在甲醇、乙醇、异丙醇醇类溶剂中进行；还原剂选自四 氢铝锂、硼烷、碱金属的硼氢化物或硼氢化物与酸还原体系，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢 化锂、硼氢化钾，其中酸选自质子酸或路易斯酸，优选为硫酸、三氟乙酸、三氟化硼及其络合 物、氯化锂、氯化钙、氯化锌或氯化铝。
10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述步骤3)在水、C1-8脂肪醇或C2-8脂 肪醚及它们的混合溶剂中，优选在甲醇或乙醇或异丙醇与水的混合溶液中进行；酸选自盐 酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。
【文档编号】C07C217/52GK104140425SQ201310163725
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月6日 优先权日:2013年5月6日
【发明者】熊志刚, 姜秀召, 黄鲁宁, 张席妮 申请人:上海科胜药物研发有限公司