专利名称：一种驱虫药芬苯达唑的制备新方法
技术领域：
本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及芬苯达唑的制备方法。
背景技术：
芬苯达唑(Fenbendazole)又名苯硫咪唑，化学名5_苯硫基-1H-苯并咪唑_2_氨基甲酸甲酯。芬苯达唑为广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类驱虫药，70年代由Hoechst公司研制成功，它不仅对动物胃肠道线虫成虫、幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、矛形双腔吸虫、片形吸虫和绦虫亦有较佳效果。芬苯达唑在国外，不仅用于各种动物，甚至还有野生动物的专用制剂。自70年代中期以来，国内外有关芬苯达唑的合成路线已有不少报道，其现有的合成路线主要可归纳为如下两条:I)以间氯苯胺为原料的路线
权利要求
1.一种制备芬苯达唑的新方法，其特征在于:它是经过下述化学反应方程式进行:
2.根据权利要求1中所述的芬苯达唑制备方法，其特征在于:反应步骤(I)中，硝化试剂为硝酸，其用量为间二氯苯的摩尔量的0.8 1.5倍，浓硫酸用量为间二氯苯摩尔量0.5 5倍，硝化温度为O 20°C，硝化反应时间为I 5小时；中和水洗所用的碱选自浓度为1% 50%的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液中的任一种。
3.根据权利要求2所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(I)中，硝化试剂的优选用量为间二氯苯摩尔量的1.04 1.2倍，浓硫酸优选用量为间二氯苯摩尔量的0.9 3倍，硝化温度优选5 20°C。
4.根据权利要求1所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(2)中，胺化试剂选自液氨、氨水；胺化溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二甲苯、甲苯、水或它们的混合物；胺化试剂的摩尔量为2，4- 二氯硝基苯的4 16倍，溶剂的用量为2，4- 二氯硝基苯重量比的2 5倍，反应温度为80 250°C，反应压力0.8 10.0MPa0
5.根据权利要求4所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:胺化溶剂优选为甲醇或乙醇，胺化试剂优选为液氨，胺化试剂的摩尔量优选为2，4- 二氯硝基苯的6 10倍，溶剂用量优选2，4- 二氯硝基苯重量比的1.5 3.0倍，反应温度优选为120 160°C，反应压力优选 2.0 4.0MPa。
6.根据权利要求1所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(3)中，苯硫酚的用量为2-硝基-5-氯苯胺的摩尔量的0.9 3倍，溶剂的用量为2-硝基-5-氯苯胺重量比的2 8倍，碱的用量为2-硝基-5-氯苯胺摩尔比的1.1 2.5倍，所述的溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水或它们的混合物，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任一种。
7.根据权利要求6所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(3)中，苯硫酚的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺的摩尔量的0.98 1.5倍，溶剂的用量优选为2-硝基_5_氯苯胺重量比的2.5 4倍，碱的用量优选为2-硝基-5-氯苯胺摩尔比的1.2-1.5倍，溶剂优选乙醇或甲醇，碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(4)中溶剂用量为2-硝基-5-苯硫基苯胺2 5倍的重量比，还原试剂用量为2-硝基-5-苯硫基苯胺的1.2 50倍的摩尔比，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或它们的混合物，还原试剂选自氢气、水合肼、氯化亚锡、硼氢化钠中的任一种，催化剂选用纳米镍、钯(Pd)、钼(Pt)、钌(Ru)、错(Rh)、雷尼镍(Raney Ni)、三氯化铁中的任一种,催化剂载体为炭、氧化招、二氧化钛，反应温度为50 120 °C。
9.根据权利要求8所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(4)中溶剂的用量优选为2-硝基-5-苯硫基苯胺的2 3倍，还原试剂用量优选为2-硝基-5-苯硫基苯胺的5-30倍摩尔比，溶剂优选 甲醇或乙醇，还原试剂优选氢气，催化剂选用钯(Pd)、钌(Ru)或雷尼镍(Raney Ni)，反应温度优选为60 100°C。
10.根据权利要求1所述的芬苯达唑的制备方法，其特征在于:反应步骤(5)中反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或它们的混合物，环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯中的任一种，环合剂用量为4-苯硫基邻苯二胺摩尔比的1.0 2.5倍，反应温度为60°C 120°C，反应时间I 24小时。
全文摘要
一种驱虫药芬苯达唑的制备新方法，提供了一条全新的芬苯达唑的合成路线，以间二氯苯为起始原料，经过硝化、胺化、缩合、还原、环合反应得到芬苯达唑。其特征在于将现有工业化路线中的起始原料间氯苯胺改为廉价的间二氯苯；还原工艺由硫化碱改为清洁高效的还原工艺；该合成新工艺简洁高效、污染少、质量高，适合工业化生产。
文档编号C07D235/32GK103242237SQ20131017509
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月10日 优先权日2013年5月10日
发明者苏文杰, 刘祥宜, 王四香, 朱伟, 王学成 申请人:常州亚邦齐晖医药化工有限公司