专利名称：(r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的制作方法
技术领域：
本发明具体涉及(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，属于药物合成技术领域。
背景技术：
经数据显示，目前受膀胱过度活动症困扰的人数众多，如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛，从而促进增加膀胱容量，因此米拉贝隆被用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。(R) -2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐、(R) -4-硝基苯乙基_(2_轻基_2_苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯等都是米拉贝隆重要的中间体。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种米拉贝隆中间体，该中间体为(R) -4- (2- (2-轻基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，具有如下结构式:
权利要求
1.一种米拉贝隆的中间体，其特征在于，所述中间体为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，具有如下结构式:.产
2.一种如权利要求1所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤: 51、取代反应:以对氨基苯乙醇为原料，使其与(Boc)20在溶剂中反应，使所述(Boc) 20取代对氨基苯乙醇上的氨基得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇； 52、氧化反应:将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇加入至溶剂，与氧化剂回流反应至N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇中的羟基被氧化成醛基，得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛； 53、还原胺化:将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛在还原剂的作用下与(R) -2-氨基-1-苯乙醇反应，使N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛上的醛基与(R) -2-氨基-1-苯乙醇上的氨基脱水缩合,还原后得(R)-4-(2-(2-轻基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。`
3.根据权利要求2所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤SI具体包括如下步骤:将对氨基苯乙醇溶于溶齐U，搅拌下将(Boc) 20加入上述溶剂中形成反应液，将反应液升至室温继续搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品重结晶，得N-Boc-2- (4-氨基苯基)乙醇。
4.根据权利要求2或3所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，在步骤SI中所述的溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤:在氮气保护下，将步骤SI中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与氧化剂依次加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液，以溶剂多次洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
6.根据权利要求2或5所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种；步骤S2中所述的溶剂为乙酸乙酯、1，4-二氧六环、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中一种或多种。
7.根据权利要求2所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤:在氮气保护下，在0°C的条件下，边搅拌边将溶有步骤S2中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的溶剂滴加到(R) -2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下继续搅拌，边搅拌边将还原剂加入到反应液中，在0°C下搅拌至反应完全，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，水洗两次后萃取出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R) _4_ (2-(2-轻基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。
8.根据权利要求2或7所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1，4- 二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种，所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
9.一种如权利要求1所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯在合成米拉贝隆中的应用。
10.根据权利要求9所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯在合成米拉贝隆中的应用，其特征在于，具体应用过程包括如下步骤: a、将(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于溶剂，在酸性条件下，使(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯脱去叔丁氧羰基保护基，然后碱化得(R) _2_(4_氨基苯乙基胺基)-1_苯乙醇； b、在缩合剂的作用下，使(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆。
全文摘要
本发明提供一种米拉贝隆的中间体(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯以及其合成方法和应用，属于药物合成技术领域。(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的结构式为合成步骤为用(Boc)2O取代对氨基苯乙醇上的氨基；将N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇上的羟基氧化成醛基；使N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛上的醛基与(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基脱水缩合，还原后该中间体。合成该中间体的成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。该中间体合成米拉贝隆的方法简便，合成的米拉贝隆收率和纯度较高。
文档编号C07C209/52GK103232352SQ20131017387
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月11日 优先权日2013年5月11日
发明者胡凡, 王伸勇, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司