专利名称：碘比醇制备过程中的分离、纯化方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种非离子型造影剂碘比醇制备过程中(gp胺化反应和脱保护反应)的分离、纯化方法。
背景技术：
碘比醇的化学名称为5-[2_羟甲基-3-羟基丙酰胺基]_N’，N"- 二甲基-N’，N〃- 二 - (2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺，其注射液的商品名为三代显，是一种非离子型造影剂。具有渗透压低、粘度小、水溶性好等优点，主要应用于尿路和血管造影。碘比醇是由法国Guerbet公司生产，在国内临床上也使用这种造影剂，但国内还没有工业化生产碘比醇，所以建立碘比醇的制备及纯化工艺很有必要。曾有文献[武汉工程大学学报，2010，32(5):25_27]报道了碘比醇的合成路线。在该文献中，以三乙胺作为缚酸剂，化合物(II)和化合物(III)在异丙醇溶液中进行反应，过滤，蒸干溶剂得到粘稠状化合物，用离子交换树脂层析柱除去粘稠状化合物中的氯离子，再用硅胶柱进行纯化，得到固状化合物(IV)。再用盐酸对固状态化合物(IV)进行脱保护，蒸干溶剂，固体用硅胶柱进行纯化，得到碘比醇。专利ZL89103735、US5043152、FR8807369描述了碘比醇及其类似化合物的制备方法，在这些发明中，均以高效液相色谱(HPLC)法对最终产物进行提纯。在该些制备方法中，其不足之处在于:用离子交换树脂层析方法除去化合物(IV)中的氯离子，以及用HPL C法纯化最终产物碘比醇耗时长，效率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出碘比醇制备过程中的分离、纯化方法，实现合成碘比醇的两步关键反应中产物的分离、纯化，其工艺简单、操作方便，便于进行工业化生产。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤:I)当胺化反应完成后，在冰水浴冷却下，向反应混合溶液中通入氯化氢气体，至溶液的PH为1-3，使未反应的缚酸剂和过量的3-甲氨基-1，2-丙二醇(III)转化成相应的盐,过滤除去相应的盐,将滤液置于低于5°C的环境中冷却，再次过滤,重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸出乙醇及异丙醇等有机溶剂，得到化合物5-[2_异丙基-1，3- 二氧六环-5-甲酰胺基]-N’，N"- 二甲基-N’，N"- 二 _(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二酰胺(IV)粗品；2)当用硫酸或盐酸水溶液对步骤(a)中得到的化合物(IV)进行脱保护完成后，用氢氧化钠中和反应溶液中的酸至PH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，使产物碘比醇溶解在乙醇中，过滤，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠状粗产物；3)将步骤(b)中得到的粘稠状粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树月旨，搅拌，过滤，再向滤液中加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，将滤液蒸干，得到碘比醇的固状粗产物；4)用重结晶的方法对步骤(C)中所得的固状粗产物进行纯化，得到纯的碘比醇。按上述方案，在步骤3)中每克粘稠状粗产物需要强酸型氢离子型阳离子交换树脂l_3g，强碱型氢氧根型阴离子交换树脂4-9g。按上述方案，在步骤4)中重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙醇、甲醇和水中的任意一种，溶剂B为异丙醇。按上述方案，在步骤4)中重结晶溶剂为乙醇与异丙醇的混合物。按上述方案，在步骤4)中每克固状粗产物的重结晶需要4-10ml溶剂，重结晶的温度为30-65°C，其中溶剂A与溶剂B的体积比为2-8:1。结合文献[武汉工程大学学报，2010，32 (5):25_27]，本发明所涉及的反应方程式
是:
权利要求
1.碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤 1)当胺化反应完成后，在冰水浴冷却下，向反应混合溶液中通入氯化氢气体，至溶液的PH为1-3，使未反应的缚酸剂和过量的3-甲氨基-1，2-丙二醇(III)转化成相应的盐，过滤除去相应的盐，将滤液置于低于5°C的环境中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸出乙醇及异丙醇等有机溶剂，得到化合物5-[2_异丙基-1，3- 二氧六环-5-甲酰胺基]-N’，N〃- 二甲基-N’，N〃- 二 - (2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘间苯二酰胺(IV)粗品； 2)当用硫酸或盐酸水溶液对步骤(a)中得到的化合物(IV)进行脱保护完成后，用氢氧化钠中和反应溶液中的酸至pH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，使产物碘比醇溶解在乙醇中，过滤，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠状粗产物； 3)将步骤(b)中得到的粘稠状粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌，过滤，再向滤液中加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，将滤液蒸干，得到碘比醇的固状粗产物； 4)用重结晶的方法对步骤(c)中所得的固状粗产物进行纯化，得到纯的碘比醇。
2.根据权利要求I所述的碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，其特征在于在步骤3)中每克粘稠状粗产物需要强酸型氢离子型阳离子交换树脂l_3g，强碱型氢氧根型阴离子交换树脂4-9g。
3.根据权利要求I所述的碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，其特征在于在步骤4)中重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙醇、甲醇和水中的任意一种，溶剂B为异丙醇。
4.根据权利要求3所述的碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，其特征在于在步骤4)中重结晶溶剂为乙醇与异丙醇的混合物。
5.根据权利要求3所述的碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，其特征在于在步骤4)中每克固状粗产物的重结晶需要4-10ml溶剂，重结晶的温度为30-65°C，其中溶剂A与溶剂B的体积比为2-8:1。
全文摘要
本发明涉及一种非离子型造影剂碘比醇制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤1)当胺化反应完成后，通入氯化氢气体，至溶液的pH为1-3，重复冷却和过滤，蒸出有机溶剂，得到化合物Ⅳ粗品；2)对化合物(Ⅳ)进行脱保护完成后，中和至pH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，过滤，蒸出乙醇，得到粗产物；3)将粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌，过滤，加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，蒸干，得到固状粗产物；4)用重结晶的方法进行纯化，得到纯的碘比醇。本发明的有益效果在于本发明所用的技术简单易行，耗时短，不需要专门的设备，在一般的反应釜中就能完成，适合工业化生产。
文档编号C07C231/24GK103254095SQ201310173969
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月10日 优先权日2013年5月10日
发明者柏正武, 付聪, 郭镇, 李凯, 黄齐茂, 陈伟, 奚江波, 季珉 申请人:武汉工程大学, 季珉