地奥司明的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种地奥司明的制备方法，涉及一种药物的制备，包括以下步骤：①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。与现有的相比，本发明保护的地奥司明的制备方法成本低，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
【专利说明】地奥司明的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物制备，特别涉及一种地奥司明的制备方法。
【背景技术】
[0002]地奥司明，英文名D1smin，又名香叶木甙，，分子式:C28H32015，分子量::608.54，地奥司明是一种黄酮类药物，临床上用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢溃疡等。地奥司明的生产主要是以天然提取药物橙皮甙为原料，经过化学合成而来。
[0003]现有技术中的合成方法一般有以下几种:
①橙皮甙一乙酰基保护的橙皮甙一溴水氧化反应一7jC解一地奥司明。
[0004]②橙皮甙一固体碱除水一碘取代反应一吗啉脱碘反应一地奥司明。
[0005]③橙皮甙——高沸点溶剂脱水(或使用设备脱水)——碘取代反应——碱水解-地奥司明。
[0006]方法①工艺线路长，反应复杂，相关杂质难于控制，收率低，实现工业化生产难度高。方法②中加入固体碱，反应速度降低，同时造成产品相关杂质难于控制，影响了产品纯度。方法③中主要辅料碘的用量较大，由于碘的价格较高，造成地奥司明生产成本高，没有成本优势，而且后期碘回收操作危险，环境污染严重。
【发明内容】
[0007]本发明的目的就在于提供一种地奥司明的制备方法，该地奥司明的制备方法成本低，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
[0008]本发明的技术方案是:一种地奥司明的制备方法，包括以下步骤:
①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；
②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；
③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。
[0009]作为优选，所述步骤①中反应温度为70—120°C，反应时间为3—6小时。
[0010]作为优选，所述步骤①中橙皮甙重量:吡啶体积:二甲亚砜体积=1:2 -5:2-
5,橙皮式重量:碘化钾重量=1: 0.003 - 0.01,橙皮式重量:硫酸体积=20:1 ;所述重量单位为克，体积单位为毫升。
[0011]作为优选，所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量:橙皮甙重量为5-8:1;所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为1.2 - 1.8mol/l。
[0012]作为优选，所述步骤②反应温度为50 - 80°C。
[0013]作为优选，所述步骤③中加盐酸，PH调至5-6。
[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果在于:本方法与【背景技术】中加入碘进行脱氢的方法，由于该方法采用过量地加入碘，而碘的价格较高，因此造成地奥司明生产成本居高不下，在国际上没有竞争优势。而且后期废碘回收操作危险，环境污染严重。本发明改用碘化钾，用量减少，而且价格相对碘要便宜，成本优势较大，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1为本发明的反应机理图。
【具体实施方式】
[0016]附图1为本发明的反应机理图。
[0017]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明实施例1:
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸，加热回流反应6小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50% (体积百分比)的甲醇溶液，加热至50°C，搅拌使溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得87克地奥司明。
[0018]实施例2:
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸，加热回流反应5小时，减压回收溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至50°C，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得88克地奥司明。
[0019]实施例3:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.8克、5毫升硫酸，加热回流反应4小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的60%的甲醇溶液，加热至50°C，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值6，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得90克地奥司明。
[0020]实施例4:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾1克、5毫升硫酸，加热回流反应3小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.5mol/L的50%的甲醇溶液，加热至80°C，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得91克地奥司明。
[0021]实施例5:
在回流反应釜中加入500毫升吡啶和500毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸，加热回流反应6小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至50°C，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得80克地奥司明。
[0022] 实施例6:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸，加热回流反应3小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至80°C，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值6，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得85克地奥司明。
【权利要求】
1.一种地奥司明的制备方法，包括以下步骤: ①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物； ②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应； ③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。
2.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于:所述步骤①中反应温度为70— 120°C，反应时间为3— 6小时。
3.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于:所述步骤①中橙皮甙重量:卩比唳体积:二甲亚砜体积=1:2 -5:2- 5,橙皮式重量:碘化钾重量=1: 0.003 -0.01,橙皮式重量:硫酸体积=20:1 ;所述重量单位为克,体积单位为毫升。
4.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于:所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量:橙皮甙重量为5 - 8:1 ;所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为 1.2 - 1.8mol/l。
5.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于:所述步骤②反应温度为50- 80。。。
6.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于:所述步骤③中加盐酸，PH调至5-6。
【文档编号】C07H1/00GK104250276SQ201310255497
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】夏时川 申请人:成都华康生物工程有限公司