一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）的关键新中间体式III化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法。本发明还公开了由式III化合物制备4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）的方法，该方法克服了现有的式Ⅳ化合物制备方法产量低、纯度低、能耗大、成本高、无法工业化生产等缺陷，提供了一种简单、经济、环保并且易于工业化生产的式Ⅳ化合物的制备方法，该方法反应溶剂易于回收，并能制得高产率、高纯度的式Ⅳ化合物。
【专利说明】-种4-苄基-1-苯乙基脈嗪-2, 6-二酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，更具体的说本发明涉及一种4-苄基-1-苯乙基哌 嗪-2, 6-二酮(式IV化合物）及其关键新中间体式III化合物的制备方法，该化合物可以作 为中间体用于制备抗血吸虫药吡喹酮。
【背景技术】
[0002] 吡喹酮是一种广谱杀虫药，尤其适用于急、慢性各期及伴有并发症的血吸虫病治 疗，是目前治疗血吸虫病的首选药物。其结构式如式V所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种合成抗血吸虫药物的关键新中间体式III化合物或其药学上可接受的盐：
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式III化合物药学上可接受的盐可选 自：硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，乙酸盐，草酸盐，甲酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐。
3. -种制备权利要求1所述式III化合物的方法，具体包括如下步骤： 步骤一、使如下式I化合物与乙酸酐进行脱水反应
得到如下式II化合物
步骤二、使式II化合物在非质子有机溶剂中与β-苯乙胺进行酰化反应，得到式III化 合物。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，非质子有机溶剂可选自：醚类溶剂、芳香 烃类溶剂、烃类或者齒代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲 氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2 -甲基四氢呋喃，优选甲基叔丁基醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲 苯、乙苯、二甲苯，优选甲苯；烃类或者卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲 烷、三氯甲烷、二氯乙烷；酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙 酯，优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯；酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，优选丙酮。
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，酰化反应温度为0°C -100°C，优选为 5。。-4(TC。
7. -种制备如下结构所示的吡喹酮关键中间体式IV化合物的方法，包括在非质子有 机溶剂中，使式III化合物在脱水剂和碱性物质存在下进行环合反应，得到如下式IV化合物 -·
〇
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的环合反应中的脱水剂选自以下物 质中的一种或多种：乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、草酰氯、光气、 三光气，优选为乙酸酐。
9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的环合反应中的碱性物质选自以下 物质中的一种或多种：三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡 啶、哌啶、1-甲基哌啶、吗啉、4-甲基吗啉、喹啉、1-甲基吡咯烷、二异丙胺、二甲基异丙胺、 二异丙基乙基胺、乙酸钠，优选为三乙胺。
10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的非质子有机溶剂选自：醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、烃类或者卤代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂，其中醚类溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2 -甲基四氢呋喃，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、 乙苯、二甲苯，烃类或者卤代烃类溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二 氯乙烷，酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，酮类溶剂选 自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，优选为丙酮、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
11. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述环合反应的反应温度为(TC -KKTC， 优选为 40°C -80°C。
12. 权利要求1所述式III化合物或其药学上可接受的盐在制备抗血吸虫药物吡喹酮 中的应用。
【文档编号】C07C237/06GK104230743SQ201310255096
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月24日 优先权日:2013年6月24日
【发明者】张福利, 杨哲洲, 包如胜, 裘鹏程, 金林勇, 潘鹄, 潘林玉, 姜栋明, 徐伟伟 申请人:浙江海正药业股份有限公司, 上海医药工业研究院