一种替格瑞洛的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种替格瑞洛的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物；（2）式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物；（3）式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物；（4）式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I。本发明方法反应条件温和，后处理简单，能有效控制杂质，提高产品的光学纯度，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
【专利说明】一种替格瑞洛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物的制备，具体涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
【背景技术】
[0002] (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺基]-5-(丙硫 基）-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]并嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基）环戊基-1，2-二醇(替格 瑞洛，ticagrelor)，CAS号为274693-27-5,以下列结构式所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，本发明方法包括以下步骤：
(1) 式II化合物与式III化合物在碱存在下，偶联生成式IV化合物； (2) 式IV化合物在酸性条件下还原并脱保护，得到式V化合物； (3) 式V化合物经过重氮化及关环，生成式VI化合物； (4) 式VI化合物在碱性条件下与式VII化合物偶联，得到替格瑞洛式I化合物。
2. 根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的 碱选自无机碱或有机碱的一种或几种；碱与式ΠΙ化合物的摩尔比为1-10:1 ;反应温度 为-20°C -20°c ;溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙醇的一种或几种；无机碱以水溶液的方 式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为1-5摩尔/升，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧 化钠或氢氧化钾的一种或者几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺或1，8-二氮杂二 环-双环（5,4,0)-7_十一烯的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)反应温 度为为-WC -10°c;无机碱为碳酸钾，无机碱水溶液的浓度为1-3摩尔/升,有机碱为二异 丙基乙基胺或三乙胺；溶剂为二氯甲烷。
4. 根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的酸 性条件为用强酸将反应体系的pH值调为1-3 ;所述的还原为化学还原或催化氢化还原；所 述的强酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸的一种或者几种；所述化学还原的还原剂为还原铁粉、 氯化亚锡或锌粉的一种或几种；还原剂与式IV化合物的摩尔比为1-10:1 ;所述催化氢化还 原，采用钯碳、钼碳或兰尼镍作为催化剂，催化剂和IV化合物的质量比为5%-10% :1 ;反应温 度为0°C -KKTC ;反应溶剂为水或醇，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者几种。
5. 根据权利要求4所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述的化学还原所 用的强酸为盐酸。
6. 根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的重氮 化反应使用无机亚硝基化合物或者有机亚硝酸酯化合物作为重氮化试剂；所述的无机亚硝 基化合物选自亚硝酸钠、亚硝酸钾的一种或几种；所述的有机亚硝酸酯化合物选自亚硝酸 异丙酯或亚硝酸异戊酯的一种或几种；以无机亚硝基化合物为重氮化试剂时，需加入酸，力口 入酸的摩尔量为式V化合物的1-10倍，所述的酸为乙酸；无机亚硝基化合物与式V化合物 的摩尔比为l-io: 1 ;反应温度为-10°c -20°c;反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或乙醇的 一种或几种；或 以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，亚硝酸酯化合物与式V化合物的摩尔比为 1-10:1;反应温度为〇°C -KKTC ;反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或乙腈的一种或几种。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)以无机亚硝基化合物为重氮 化试剂时，加入酸的摩尔量为式V化合物的2-5倍；反应溶剂选自二氯甲烷；或 以有机亚硝酸酯化合物为重氮化试剂时，反应溶剂选自乙腈或二氧六环的一种或几 种。
8. 根据权利要求1或2所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（4)所述 在碱性条件下使用的碱为有机碱或无机碱；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺或 1，8-二氮杂二环-双环（5, 4, 0)-7-十一烯的一种或几种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠或氢氧化钾的一种或者几种；反应温度为〇°C -100°C，优选为0°C -30°C ;反应 溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环的一种或几种；式VI和式VII化合物的 摩尔比为1 :1. 0-5. 0 ;碱和式VII化合物的摩尔比为1. 0-5. 0 :1。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（4)反应温度为0°C -30°C;反应 溶剂为二氯甲烷；式VI和式VII化合物的摩尔比为1:1. 0-2. 0。
【文档编号】C07D487/04GK104250251SQ201310256646
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】黄悦, 张涛 申请人:上海京新生物医药有限公司, 上虞京新药业有限公司