3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及如通式（I）所示的化合物及其可药用盐，其制备方法。本发明还涉及包含该化合物或其可药用盐的药物组合物，其作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为c-Met抑制剂。本发明还涉及该化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗与c-Met异常相关的疾病的药物中的用途。本发明的化合物对SNU-5细胞有明显的增殖抑制活性，对c-Met激酶活性有明显的抑制作用。
【专利说明】3, 4-二氢-1 Η-苯并[c] [1,2]噁硼酸类化合物或其可药用 盐及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物或其可药用 盐及其制备方法，含有该化合物或其可药用盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为 c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 肝细胞生长因子(简称"HGF")，亦称离散因子（Scatter factor，SF)，是诱导细胞 有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长。而且，HGF还能由各种信号通 路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过与其结 合的受体才能发生作用，参见 Maggiora 等人，J. Cell. Physiol.，173:183-186, 1997。
[0003] 肝细胞生长因子受体(简称"HGFR"，又称" C-Met "）是一种受体型酪氨酸激 酶。糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与145kD 的跨膜β亚单位借助二硫键相连的异二聚体（M Park等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84:6379-6383, 1987)。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺 癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况(参见 Christine Τ· T.等人，Oncology Reports, 5:1013-1024, 1998)。一般认为，在上述肿瘤细 胞中，高表达的c-Met与恶性肿瘤的多种特征密切相关(包括异常增殖、浸润或转移功能亢 进)。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的 相关信号通路，促进癌细胞的生长。
[0004] 另外，有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也有表达，c-Met通过促进血 管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节（Advance in Cancer Research, 67:257-279, 1995)。
[0005] 因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望用作抗肿瘤剂、血管生成抑制 剂或癌细胞转移抑制剂。
[0006] RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体（VEGFR)。VEGFR与血管生成过 程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的 血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞 内直接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤 中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而 实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗具有重大的应用价值。
[0007] 已有文献报道，靶向HGF或c-Met的生物制剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑 制肿瘤生成（参见 Stabile 等人，Gene Therapy, 11:325-35, 2004 和 Genentech U. S. Pat. No. 6, 214, 344, 2001 )。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的 浸润，阻碍肿瘤血管生成（British Journal of Cancer, 84:864-873,2001 和 Cancer Sci.，94:321-327, 2003)。但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成 药的难度较大。因此，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前 为止，一系列专利已公开报道关于小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团 取代衍生物（参见专利W02006116713和W02005117867等）。
[0008] 如上所述，抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前有许多选择性 c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩 尔水平上选择性地抑制 c-Met 激酶活性（W02005004607、W02005004808、W02005005378 及TO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究（W02008008539、 W02009091374)，SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了 一期临床研究（W02008051808 )， 强生公司的化合物JNJ-38877605 (W02007075567)以及辉瑞公司的PF-04217903 (US2007265272)均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无小分子c-Met蛋白激酶抑制剂上 市使用。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种新的3,4_二 氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物，以及它们的消旋体、对映体和可药用盐，以及代谢 产物和代谢前体或前药，所述化合物具有如通式（I)所示的结构：
[0010]
【权利要求】
其中： 1.3, 4-二氢-1H-苯并[c][l，2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，其具有如通式（I)所 示的结构：
A 选自 _CRaRb ; Q选自饱和或不饱和的含氮杂环，优选饱和或不饱和的六元并五元含氮杂环； R选自氧原子、Ci-C6烧基、C3_C8环烧基、Ci-C6烧氧基、C 6_C14芳基、C3_C14杂环基或C3_C 14 杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自CfC6烷基、（^-(：6烷氧 基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代； Ra、Rb选自氢原子、Q-Cj；烧基、lif素原子； η为0、1或2。
2. 根据权利要求1所述的3, 4-二氢-1Η-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物或其可药用 盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中： R选自氧原子、Ci_C4烧基、C3_C6环烧基、Ci-C4烧氧基、C 6_C1(I芳基、C3_C1(I杂环基或C3_C 6 杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自CfC4烷基、（：3-(： 6烷氧 基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代； Ra、Rb选自氢原子、烧基、lif素原子； η为0、1或2， 优选地，当R选自杂环基或杂芳基时，R为含氮、氧的六元杂环或含两个氮的五元杂芳 环，所述杂环基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自Ci-C；烷基、Ci-C；烷氧基、卤素原子、 羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代。
3. 根据权利要求1所述的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物或其可药用 盐，其特征在于，所述如通式（I)所示的化合物含有不对称碳原子。
4. 根据权利要求1所述的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物或其可药用 盐，其特征在于，所述如通式（I)所示的化合物具有如下结构：
5. -种如权利要求1-4中任一项所述的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2] II惡硼酸类化合 物的制备方法，其特征在于，所述方法的工艺流程如下：
其中X代表齒素原子，A、Q、R和η的定义与权利要求1中相同。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的工艺流程如下：
其中X代表卤素原子，A、R和η的定义与权利要求1中相同。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的流程如下：
其中X代表卤素原子，R和η的定义与权利要求1中相同。
8. -种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-4中任一项所述的3, 4-二 氢-1Η-苯并[c][l，2]噁硼酸化合物或其可药用盐，或其可药用的载体或赋形剂。
9. 一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其包括将所述蛋白激酶与根据权利要求1-4中 任一项所述的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，或根据权利要 求6所述的药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
10. 根据权利要求1-4中任一项所述的3, 4-二氢-1H-苯并[c] [1，2]噁硼酸类化合物 或其可药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，优 选的，所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
【文档编号】C07F5/04GK104250257SQ201310255991
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】孙兴义, 吕茂云, 杨飞, 仝朝龙 申请人:上海捷森药物化学科技有限公司, 江苏豪森药业股份有限公司