药学固体形式的制作方法
【专利摘要】本发明提供和描述了固体17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇，包括无定形和晶体形式，及其特定的多晶型物。17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇的脱水物和溶剂合物包括III型脱水物和I型溶剂合物。本发明进一步涉及固体以及包含处于所述固体形式下的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇的混悬剂以及所述制剂在对象或人患者中治疗癌或初癌诸如前列腺癌或乳癌的应用。本发明还涉及从17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇的固体形式制备的液体制剂以及这种制剂在治疗所述病况中的应用。
【专利说明】药学固体形式
[0001]本案是申请日为2009年2月5日，中国专利申请号为200980104255.X，发明名称为“药物固体形式”的发明专利申请的分案申请。【技术领域】
[0002]本发明涉及17-乙炔基-10R, 13S- 二甲基 _2，3，4，5S, 6，7，8R, 9S, 10，11，12，13，I4S, 15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]_菲-3S，17S-二醇及其固体形式，包括晶体、多晶型物、假多晶型物和无定形形式，以及制备所述固体形式的方法。本发明进一步涉及包含所述固体形式的固体剂型，以及涉及使用所述固体形式(包括多晶型物形式和假多晶型物形式)制备固体和液体制剂的方法，以及涉及这些制剂用于治疗癌(包括激素敏感性癌或激素相关性癌诸如乳癌、前列腺癌)、以及用于治疗初癌和增生诸如良性前列腺增生的应用。本发明还包括用于所述固体和液体制剂的单位剂量形式。
【背景技术】
[0003]一种物质以超过一种晶体的形式存在的能力一般被称作多晶现象，并且这些不同的晶体形式通常被称作“多晶型物”并且可通过某些分析性质诸如它们的X射线粉末衍射(XRPD)图来描述。一般说来，多晶现象反映出分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用的能力。这可导致在不同的多晶型物的晶格内所反映出的不同的原子排列。然而，多晶现象不是固体的普遍特征，因为一些分子可以以一种或多种晶体形式存在，而其它分子则不能。因此，对于所给出的化合物而言，多晶现象的存在或程度是不可预期的。
[0004]一种物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，从而每种多晶型物在固体状态下通常显示出一种或多种不同的物理性质，诸如密度、熔点、颜色、稳定性、溶出速率、流动性、与研磨、造粒和压实的相容性和/或分布均匀性[例如，参见，P.DiMartino,等人，J.ThermalAnal.48:447-458 (1997) ]0如同任何单个晶体形式的物理性质是不可预期的那样，任何所所给出的化合物以一种或多种晶体形式(即多晶型物)存在的能力也是不可预期的。多晶型物的物理性质可能影响其在药物制剂中的适用性。这些性质能影响固体制剂的稳定性、溶出和生物利用度，这随后又影响这种制剂在治病中的适用性或效力。
[0005]具有一种或多种所希望的性质的单独的多晶型物能适用于开发具有所需的一种或多种性质的药物制剂。化合物与具有不希望的性质的多晶型物共存能阻碍或阻止作为药剂的多晶型物的开发。
[0006]在以超过一种的多晶型物存在的化学物质的情况下，在给定温度下，在足够的时段之后，热力学不太稳定的形式能偶尔转化为热力学更稳定的形式。当这种转化不迅速时，这种热力学不稳定形式被称为“亚稳定”形式。在有些情况下，稳定形式表现出最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。在其它情况下，亚稳定形式在正常的储存条件下可能表现出足够的化学和物理稳定性，从而允许其以商业形式使用。在这种情况下，亚稳定形式，尽管其在热力学上不太稳定，但是可能表现出优于稳定形式的所希望的性质，诸如增强的溶解性或更好的经口生物利用度。同样地，活性药学成分的无定形形式，在与所给出的晶体物质相比时，可能具有不同的溶解度，因为在无定形物质中的必须克服用以实现在水性或非水性液体中溶出的晶格力降低。
[0007]发明概述
[0008]在基本的实施方案中，本发明提供了由式I表示的17-乙炔基-10R，13S- 二甲基-2，3，4，5S, 6，7，8R, 9S, 10，11，12，13，14S, 15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]菲 _3S, 17S-二醇的新的固体形式。该化合物适用于治疗过度增生病况诸如癌或初癌，特别是激素敏感性癌或激素相关性癌，初癌或良性增生，诸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮内瘤变或良性前列腺肥大。
[0009]
【权利要求】
1.一种化合物，其为17 α -乙炔基-5 α-雄留烷-3 α，17 β - 二醇水合物。
2.权利要求1的化合物，其中17α-乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇水合物为一水合物。
3.权利要求2的化合物，其中17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇水合物由分子式 c21h3Qo3*ch3oh*h2o 表示。
4.一种制备权利要求2的17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇一水合物的方法，其中通过将17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的含水乙腈溶液蒸发或者17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的乙腈溶液通过水进行沉淀。
5.一种制备权利要求3的17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇水合物的方法，其中17 α -乙炔基-5 α - 雄留烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇溶液通过水进行沉淀。
【文档编号】C07J1/00GK103467554SQ201310255823
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2009年2月5日 优先权日:2008年2月5日
【发明者】斯蒂芬·K·怀特, 德怀特·斯蒂克尼, 埃林·奥尔松, 基斯·R·罗里梅尔, 布伦登·S·沃尔夫 申请人:哈博生物科学公司