一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法
【专利摘要】本发明公开了一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，包括以下步骤：将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在碱性条件下保温反应1.5-6h，经水洗后得有机相；向有机相加入不对称钛催化剂，之后在-15-25℃下滴加氧化剂，然后在5-45℃下进行保温反应2-8h，然后用碱液提取分离，得碱相；调节碱相的pH后滴加镁盐水溶液，后处理即得产物；本发明方法简化了操作步骤，缩短了生产周期，达到了节约能源的目的，无需分离中间体减少了处理过程中的损耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益。
【专利说明】一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体涉及一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法。【背景技术】
[0002]埃索美拉唑，即esomeprazole,是奥美拉唑的S—型异构体，是由瑞典AstraZeneca (阿斯特拉)公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂(1-PPI),化学名为S-5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑。目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，商品名为NexiUm0 (中文译“耐信”)，现已进入国家医保目录。
[0003]目前关于埃索美拉唑镁的合成工艺报道已比较多，主要有拆分法、生物氧化法、不对称氧化法等。拆分法主要是利用消旋体奥美拉唑进行拆分，但拆分最多能得到50%的单一异构体，收率较低，造成消旋体奥美拉唑的严重浪费。生物氧化法具有节能环保优势，但该技术目前尚无法实现工业化生产。不对称氧化法的合成路线如下:
【权利要求】
1.一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在40-120°C下向上述溶液滴加10-50wt%的碱液至溶液变色，然后保温反应1.5-6h，经水洗后得有机相； (2)将有机相在加热条件下加入不对称钛催化剂，之后在一15—25°C下滴加氧化剂，滴加时间为15-90min，然后在5_45°C下进行保温反应2_8h，然后用5%_45wt%的碱液提取分离，得水相； (3)调节水相的pH为6.5-8.5，滴加镁盐水溶液，0-5°C下搅拌，经后处理得目标产物； 其中，2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑:氧化剂:镁盐的摩尔比为1: (1-2.5): (0.75-1.5): (2-10)。
2.如权利要求1所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷或氯仿，所述，碱液为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机胺的水溶液；步骤(2)所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系、钛/联苯二酚催化体系或钛/salen催化体系,所述氧化剂为过氧化氢异丙苯,所述碱液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；步骤(3)所述镁盐为硫酸镁、乙酸镁或氯化镁。
3.如权利要求2所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为甲苯或二 氯甲烷，所述，碱液为氢氧化钠水溶液；步骤(2)所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，所述，碱溶液为氨水；步骤(3)所述镁盐为氯化镁。
4.如权利要求1所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，所述2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐:2_巯基-5-甲氧基苯并咪唑:氧化剂:镁盐的摩尔比为 I: (1-1.5): (0.8-1.0): (2-5)。
5.如权利要求1所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，步骤(1)中，温度为60-80°C，反应时间为2-4h。
6.如权利要求1所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，步骤(2)中，滴加氧化剂的温度为-5-10°C，滴加时间为30-60min，保温温度为10-25°C，保温反应时间为4~6ho
7.如权利要求1所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，步骤(3)中，pH调节为 7.0-8.5。
8.如权利要求1-7任一所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，用无水乙醇将步骤(3)中所得产品溶解、过滤后，在搅拌条件下向滤液中滴加纯化水至固体全部析出，产品和无水乙醇的质量比为1: (4-10)，搅拌析晶温度为-10-25°C。
9.如权利要求8所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，所述产品和无水乙醇的质量比为1: (6-8);搅拌析晶温度为-5-5°C。
【文档编号】C07D401/12GK103694223SQ201310276599
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年7月3日 优先权日:2013年7月3日
【发明者】张克军, 王庆鹏, 李海峰, 孙冬梅 申请人:河南新帅克制药股份有限公司