恩诺沙星—糖精复合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种恩诺沙星—糖精复合物及其制备方法，属于兽药领域。其主要有下述重量份的原料制备而成：恩诺沙星35～65，糖精钠35～65，首先将糖精钠溶于水中，加入盐酸，使糖精结晶，得到纯化糖精；然后将恩诺沙星溶于乙醇溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。制得的恩诺沙星-糖精复合物不仅有效去除了恩诺沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩诺沙星的生物利用度提高，进而提高了其疗效。其生产方法与现有技术相比，省时、产率高并适合工业化生产。
【专利说明】恩诺沙星一糖精复合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药，具体涉及一种恩诺沙星一糖精复合物及其制备方法，属于兽药领域。
【背景技术】
[0002]由于恩诺沙星味苦，口服用于动物治疗疾病时，导致其采食量低，药量达不到治疗要求，而且，因其极难溶于水，在胃肠道中吸收差，造成恩诺沙星的生物利用度低，疗效差。为提高恩诺沙星的疗效，国内外常通过制剂手段，将其制成不同剂型如混悬剂、纳米粒、微球等，也有加入加甜味剂、香精、苦味遮盖剂来掩盖药物苦味，但其治疗效果仍不尽人意。
[0003]阿根廷专利局公开了一种制备糖精复合物的方法(Manzo, R.H.，Olivera,Μ.Ε., Roma'nuk, C.B., Universidad Nacional de Cordoba, 2009.Procedimientopara Obtencion de Sacarinatos de Antimicrobianos Fluoroquinolonicos y 1sSacarinatos Obtenidos.Cordoba, Argentina.Solicitud de patente P—060105581，18/12/06.Publicada 11/02/09， Boletin N 516， p.4.1SSN 0325-6545.1nstitutoNacional de la Propiedad Industrial )，该方法虽然制备工艺简单，但耗时，需要3天，而且得到的复合物为多晶型，产率低。
[0004]目前未见将恩诺沙星与糖精复合制备成恩诺沙星一糖精复合物的相关报道。
【发明内容】
[0005]本发明目的在于提供一种动物食量高、口感好、生物利用度高的恩诺沙星一糖精复合物。
[0006]本发明恩诺沙星一糖精复合物由下述重量份的原料制成:
恩诺沙星35~65，
糖精钠35~65，
(1)加热，将糖精钠溶于水中，加入酸化剂，调节PH至5-6，降温至使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；
(2)将恩诺沙星溶于增溶剂溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
[0007]所述步骤(2)中所采用的干燥方法为45°C~55°C加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。
[0008]本发明所述酸化剂为盐酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种；所述增溶剂为甲醇或乙醇或乙腈中的一种。
[0009]本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物可以与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
[0010]本发明创新点及优点在于:通过将恩诺沙星与糖精反应，生成一种新的恩诺沙星一糖精复合物，不仅有效去除了恩诺沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩诺沙星的生物利用度提闻，进而提闻了其疗效。其生广方法与现有技术相比，省时、广率闻并适合工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1为糖精红外光谱图；
图2为恩诺沙星红外光谱图；
图3为本发明实施例4制得恩诺沙星-糖精复合物红外光谱图；
图4为采用差示扫描热量法得到的糖精差示扫描热量图；
图5为采用差示扫描热量法得到的恩诺沙星差示扫描热量图；
图6为采用差示扫描热量法得到的本发明实施例4制得的恩诺沙星-糖精复合物差示扫描热量图；
图7为糖精X射线衍射图；
图8为恩诺沙星X射线衍射图；
图9为本发明实施例4制得的恩诺沙星一糖精复合物X射线衍射图；
图10为餐食量试验效果图，图中a本发明实施例4制得的恩诺沙星-糖精复合物；b.恩诺沙星。
【具体实施方式】
[0012]以下通过实施例详细说明本发明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
[0013]实施例1
将65份糖精钠溶于60°C水中，加入适量甲磺酸，调节pH至5.0,降低温度至20°C使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；(2) 35份恩诺沙星溶于质量百分比30%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，35°C水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
[0014]实施例2
将55份糖精钠溶于55°C水中，加入适量乳酸，调节pH至6.0,降低温度至20°C使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；(2) 45份恩诺沙星溶于质量百分比70%甲醇溶液中，加入纯化的糖精，35°C水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
[0015]实施例3
将45份糖精钠溶于60°C水中，加入适量枸橼酸，调节pH至5.0,降低温度至20°C使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；(2) 55份恩诺沙星溶于质量百分比30%乙腈溶液中，加入纯化的糖精，40°C水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
[0016]实施例4
将50份糖精钠溶于60°C水中，加入适量盐酸，调节pH至5.0,降低温度至20°C使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；(2) 50份恩诺沙星溶于质量百分比50%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，40°C水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
[0017]实施例5
将35份糖精钠溶于60°C水中，加入适量醋酸，调节pH至6.0,降低温度至20°C使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；(2) 65份恩诺沙星溶于质量百分比50%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，35°C水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。[0018]以实例4得到的恩诺沙星一糖精复合物为例，对其做质量检测和应用试验: 1.本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物的红外光谱试验
红外光谱图见附图1-3，由图可知，3300 οπι-1-3600 cm_l的峰(羧基上的O—H的伸缩振动[7])变强、谱带变窄，恩诺沙星在1630cm-l处的峰(4-吡啶酮的羰基伸缩振动[8])明显减弱，糖精中的vas(S02)在1336cm-l处特征峰消失，说明糖精和恩诺沙星发生了反应,使特征结构消失，对应图谱发生改变。
[0019]2.本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物的差示扫描量热分析
差示扫描量热分析见图4-6，由图可知，恩诺沙星的熔点为226.59°C，糖精的熔点为229.77°C，恩诺沙星-糖精复合物的熔点为221.00°C。明显可以看出生成物的熔点发生了变化，与糖精和恩诺沙星不同，但是同时熔点降低了，这也进一步证明了反应的发生。
[0020]3.本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物的X-射线衍射鉴定试验
X-射线衍射鉴定试验结果见图7-9，由图可以看出糖精在2-Theta° (衍射角)=19.090，d (晶面间距)=4.64532 ; 2_Theta° =25.072，d=3.54894处有比较强的峰，而在其他两种物质中都比较弱。恩诺沙星-糖精复合物在2-Theta° =4.379，d=20.16393处峰很强，而其他两种物质中都没有，这表明可能有新的结构生成。恩诺沙星在2-Theta° =9.767，d=9.04849处峰比较强，其他两者都比较弱；2-Theta。=7.214，d=12.24347处峰相对也比较强，而其他两者没有。可以看出有一种不同于恩诺沙星和糖精的新物质的生成，证明了反应的发生。
[0021]4.本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物的溶解度
恩诺沙星在水中(25°C，pH 6.80)的溶解度为196.23mg/L，本发明恩诺沙星-糖精复合物在水中(25°C，pH 6.80)溶解度为2623.78mg/L，提高了 13.37倍。
[0022]5.本发明制得的恩诺沙星一糖精复合物的抑菌试验
表1、2中显示的是抑菌圈的大小，从表1、2中可以看出在每个浓度下本发明实施例4制得的复合物的抑菌作用都强于恩诺沙星本身，表明所制备的复合物不仅没有降低恩诺沙星的抑菌作用，反而在一定程度上有了提高。
[0023]表1大肠杆菌抑菌结果(mmr 土 SD)
【权利要求】
1.恩诺沙星一糖精复合物，其特征在于，由下述重量份的原料通过如下方法制备而成: 恩诺沙星35~65， 糖精钠35~65， (1)加热，将糖精钠溶于水中，加入酸化剂，调节PH至5-6，降温使糖精结晶，过滤得到纯化糖精； (2)将恩诺沙星溶于增溶剂溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，干燥得到恩诺沙星-糖精复合物； 所述的酸化剂为盐酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种 ；所述的增溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或丙酮中的一种。
2.一种如权利要求1所述的恩诺沙星一糖精复合物，其特征在于:将恩诺沙星一糖精复合物与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
【文档编号】C07D215/56GK103524448SQ201310489558
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】袁之润, 赵永星, 赵留涛, 王献文, 刘德政, 苑瑞瑞 申请人:河南碧云天动物药业有限公司