药用d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法

药用d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法
【专利摘要】本发明针对化工领域，涉及药用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，该方法采用安氏法制得氢氰酸混合气与甲硫基丙醛为初始原料，得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系再水合得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，再水解得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐；D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与微量金属元素盐螯合最终得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。该方法工艺条件温和，副反应少，生产成本低，纯化操作简易，得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物纯度高、堆积密度大，可作为动物饲料添加剂或医药试剂使用。
【专利说明】药用D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明针对化工领域，涉及药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，具体涉及一种在D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐制备方法的基础上制备D, L-2-轻基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的方法。
【背景技术】
[0002]蛋氨酸羟基类似物(MHA)又称D，L-2-羟基_4_甲硫基丁酸，是一种蛋氨酸添加剂，具有毒性小、瘤胃降解率低、促进瘤胃微生物的合成、节约日粮中的蛋白质、提高乳牛的生产性能、提高动物的生产性能和免疫能力、减少氨的排放、污染环境较少、生产工艺简单、价格较低等特点，是动物最经济有效的一种氨基酸源。虽然蛋氨酸羟基类似物具有上述优点，在市场上正在逐渐代替价格昂贵的一些氨基酸，但是它仍存在如下的问题:
[0003](I)具有较强的腐蚀性和刺激性气味，储存、运输、使用不方便，必须使用价格昂贵的专用液体加料系统；
[0004]( 2 )粘性很大，在饲料预混料中不易混合均匀；
[0005](3)遇水放出大量的热量，造成饲料在储运过程中发热发酵酸败；酸性很大，pH约为1，易与饲料或者预混饲料中的其他成分发生酸碱反应，对饲料中的营养成分造成破坏。
[0006]将D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸制备为D，1~2~羟基_4_甲硫基丁酸金属螯合物是一种有效办法，它是将动物生长必须的金属微量元素与蛋氨酸羟基类似物作用生成螯合态的化合物，是一种接近于动物体内天然形态的微量元素补充剂。与无机盐相比，蛋氨酸羟基类似物微量金属元素系列螯合物具有良好的化学稳定性和生化稳定性，是一种理想的高效饲料添加剂，完全克服了蛋氨酸羟基类似物本身理化性质的不足之处。
[0007]目前，市面上销售的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物产品多采用外购的D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸和无机盐为原料，合成的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物粒度小，滤饼粘腻，脱水难，烘干时间长，生产过程粉尘大，特别是生产成本较高。
[0008]D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的生产成本主要集中在D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酸的成本上，要降低D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的生产成本，就必须降低D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的生产成本。目前，中国的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸主要是依赖进口，而主要的生产厂家为安迪苏、德固赛以及日本住友。现有技术中，D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸主要生产工艺为:高纯度的3-甲硫基丙醛与高纯氢氰酸反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁腈，2-羟基-4-甲硫基丁腈在无机酸下水解，得到2-羟基-4-甲硫基丁酸。但是这种生产工艺生产成本都较高，具体地，为了获得高收率，都需要较纯的氢氰酸，而且氢氰酸往往是过量的，氢氰酸额外的精馏纯化和过量的使用都会造成成本的增加，这种成本的增加，特别是在工业规模，将会导致巨大的经济损失；再者，反应体系的不适宜也会加重后续纯化分离的负担，降低产品的收率。
[0009]另外，由于市售的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸是一种混合物，其中含有22%左右的二聚体及其多聚体，而这些聚合体多以酯或者酸酐的形式存在，导致这些聚合体难于与微量金属元素反应，最后吸附在产物表面，产物难于干燥，进而影响产物质量。[0010]基于上述原因，本发明探索了一种在D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐制备方法的基础上制备D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的方法。

【发明内容】

[0011]有鉴于此，本发明首先提供一种D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，该方法原料廉价易得，中间体性质稳定，制得的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐连同其反应液可直接用于后续产品的制备。
[0012]为实现上述目的，本发明的技术方案为:
[0013]D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，包括以下步骤:
[0014]A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气I ;所述氢氰酸混合气I经脱氨处理得氢氰酸混合气II ；
[0015]B、所述氢氰酸混合气II与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；
[0016]C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应，反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液PH至5.0~6.5，冷却结晶，固液分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，重结晶得高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺；
[0017]D、所述高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺用无机碱水解，得D，1~2~羟基-4-甲硫基丁酸盐。
[0018]所述的安氏法(Andrussow法)是20世纪50年代完成的工业生产方法，是生产氢氰酸的主要方法。它采用的主要原料有甲烷、氨气和氧气，故又叫甲烷氨氧化法。该法是在常压、1000°c以上的条件下，将原料混合气通人由钼、铑合金催化剂钼和铑制成的丝网，或由钼铱合金制成的丝网状催化剂床，进行的氨氧化反应，其反应式为2CH4+2NH3+302 — 2HCN+6H20。目前，该项技术已非常成熟，有专门的氢氰酸合成塔用于氢氰酸气体的制备。
[0019]所述的脱氨处理是指将安氏法制备的氢氰酸混合气I通入酸中，脱去氨气的操作。所述的酸起的主要作用是吸收氨气和水蒸气，因此优选硫酸，进一步优选质量分数为75%~90%的硫酸。本发明经脱氨处理前后的氢氰酸混合气均可用于2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备，只是经脱氨处理后的氢氰酸混合气II性质更优。在工业上，可设置专门的酸塔用于脱氨处理。
[0020]进一步，所述氢氰酸混合气I优选由以下质量百分数的组分组成:氢氰酸气体 8.8%±2%，水蒸气 3.9%±2%，氨气 1.6%±2%，氢气 1.1%±2%，氮气 76.0%±2%，氧气1.5%±2%，一氧化碳5.6%±2%，二氧化碳1.1%±2%，甲烧0.4%±2%。所述氢氰酸混合气II优选由以下质量百分数的组分组成:氢氰酸气体9.4%±2%，氢气1.6%±2%，氮气79.4%±2%，氧气 1.7%±2%，一氧化碳 5.8%±2%，二氧化碳 1.5%±2%，甲烷 0.6%±2%。
[0021]所述的氢氰酸混合气II特别适合作为制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料。其反应除制得2-羟基-4-甲硫基丁腈外，反应液中还含有残余质量分数为0.05%~0.5%的氢氰酸和2%~5%的水，正因为残余氢氰酸和水的存在，该体系(即2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起)可长期存放而不分解。2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系还可进一步用酸调至pH为2~4进行存放，这样，即使在常温下仍然保持较长的稳定性。所述调节pH的酸可为硫酸、磷酸等，质量分数优选85%。2-羟基-4-甲硫基丁腈体系无需进行任何分离纯化，即可直接用于2-羟基-4-甲硫基丁酸的生产。
[0022]进一步，所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5%~96%的甲硫基丙醛、质量分数3.5%~5.3%的轻组分和质量分数0.2%~0.5%的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
[0023]步骤B是在碱催化下的亲核加成反应。所述起催化作用的碱为有机碱和/或无机碱；所述起催化作用的碱的用量为维持反应体系的pH为4.0~6.5，优选pH为5.0~5.5。所述有机碱优选低分子量的胺化合物，进一步优选3~20个碳原子的胺类化合物，该类化合物能够与甲硫基丙醛任意比混合，有利于加快反应速度。所述3~20个碳原子的胺类化合物包括三乙胺、三异丙醇胺、N, N- 二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶、吡啶等，使用其中的一种或多种都可以，特别优选三乙胺和/或吡啶。所述无机碱为金属氢氧化物、金属氰化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐中的一种或多种，或者为氨气。所述金属氢氧化化物，如氢氧化钠或者氢氧化钾；金属氰化物，如氰化钠或者氰化钾；金属碳酸盐，如碳酸钠或者碳酸钾；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或者碳酸氢钾。单独一种无机碱或者混合碱都可以。
[0024]进一步，所述起催化作用的碱中还加入酸，形成酸和碱的混合物或缓冲液；所述酸包括无机酸和有机酸。酸的加入或缓冲液的形成，可使反应体系维持在更加稳定的PH值范围内。所述有机酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种；所述无机酸为硫酸或磷酸。形成的缓冲液如:柠檬酸钠-氢氧化钠缓冲液、琥珀酸钠-氢氧化钠缓冲液、醋酸-氢氧化钠缓冲液等，优选柠檬酸-氢氧化钠缓冲液。
[0025]所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0~1.05 ;反应压力为
0.09~0.5MPa，即在负压到正压的环境都能进行反应，出于设备要求和反应效率的综合考虑，优选0.1~0.3MPa，更优选0.1~0.15MPa ;反应温度为30~80°C，优选35~60°C，更优选40~45°C。
[0026]步骤C中，2-羟基-4-甲硫基丁腈水合反应时，所述无机酸可为硫酸、磷酸、盐酸等，优选硫酸。当无机酸为硫酸时，所述硫酸的质量分数为50%~80%，优选质量分数为65%~75% ;2-羟基-4-甲硫基丁腈与硫酸的摩尔比为1:0.5~I，优选摩尔比为1:0.7~I ;温度控制在40~70°C，优选温度为50~65°C。可用HPLC等方法监测反应的原料及产物变化情况，直到反应完全即停止反应。在上述硫酸浓度及温度条件中，水合反应时间为
0.5~2h，优选反应时间为I~2h。
[0027]水合反应结束后，反应液pH的调节除了用氨气或氨水外，还可以用其他无机碱调节，但这些碱的强度以不破坏D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酰胺中的酰胺键为限。本发明出于后续纯化的考虑，优选弱碱性的氨气或氨水，中和同时不会额外引入其他盐类。调节PH时温度控制在30°C以内，优选10~30°C，便于准确的获得所需酸碱度的反应液。
[0028]进一步，所述步骤C对D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物的纯化，包括以下步骤:
[0029]I)将D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物与5~10°C的水合并，搅拌溶解无机酸铵盐，固液分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品；[0030]2)所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品用粗品质量的2~4倍的水溶解，冷却结晶，分离得结晶和酰胺重结晶母液；结晶烘干，得高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺成品。
[0031]步骤I)所述水的用量优选使无机酸铵盐溶解达到饱和的量。步骤2)所述酰胺重结晶母液可循环至步骤1)，用于下次生产出的粗品中无机酸铵盐的溶解，即循环至下次生产时D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物的洗涤，这样母液中的产品进一步得到回收，还降低了水耗，同时避免了废液的排放。
[0032]所述步骤D中，所述无机碱可为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等，优选氢氧化钠和氢氧化钾，特别优选氢氧化钠。当无机碱为氢氧化钠时，所述氢氧化钠的质量分数为25%~40%，优选35%~40% ；D, L_2_羟基-4-甲硫基丁酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1~2 ;所述水解反应温度为80~120°C。
[0033]本发明还提供一种在上述D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酸盐的基础上，制备D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，该方法工艺条件温和，副反应少，得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物纯度高、收率高，具有粉末晶型，堆积密度大。
[0034]为实现上述目的，本发明的技术方案为: [0035]D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，在上述D，L_2_羟基_4_甲硫基丁酸盐制备方法的基础上，还包括步骤E:所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与微量金属元素盐进行螯合反应，生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。该螯合反应优选直接使用上述步骤D水解后得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐水溶液，并将水溶液中氨气尽可能排除干净；优选可溶性微量金属元素盐。
[0036]所述步骤E中，所述的微量金属元素盐为氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、碳酸锌、氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、碳酸铜、氯化亚铁、硫酸亚铁、碳酸亚铁、醋酸亚铁、二氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、碳酸锰、氯化钴、硫酸钴、醋酸钴、碳酸钴、氯化铬、硫酸铬、醋酸铬、碳酸铬、硫酸镍、醋酸镍、碳酸镍、氯化镍等，其中的一种或多种都可。D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与微量金属无机盐投料的摩尔比优选1: 0.35~0.80，反应温度为50~90°C，反应时间为0.5~2小时。
[0037]进一步，所述步骤E得到D，L-2-羟基_4_甲硫基丁酸金属螯合物还包括重结晶步骤，即:将步骤E所得的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物和其质量50ppm~3000ppm的结晶剂在水介质中，加热至60~90°C，完全溶解，冷却结晶，分离，干燥晶体，得高纯度和高堆积密度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。所述水介质的用量，优选将D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的浓度调整为其饱和浓度的75%~95%的量，在该浓度的溶液中，重结晶出的晶体品质最好，结晶效率也高。所述水介质优选去离子水。冷却结晶温度优选O~5°C。其中，所述的结晶剂具有表面活性剂的性质，该类结晶剂与水作用，能够形成孔径均匀、规则的蜂窝状模板，在结晶时，在模板中即逐渐形成大小均匀、外形规则的晶体。所述结晶剂优选柠檬酸、乳酸、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和乳酸铝中的一种或多种。
[0038]本发明另提供一种利用D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置制备D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的方法，该方法操作简单、可控性强、生产成本低，制得的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物收率高、纯度高、堆积密度大，母液循环利用率高，环保节能。采用的技术方案为:
[0039]利用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置制备D，1~2~羟基_4_甲硫基丁酸金属螯合物的方法，所述生产装置包括氢氰酸合成塔、酸塔、第一反应釜、第二反应釜、结晶釜和分离装置；所述酸塔中盛有质量分数为75%~90%的硫酸，氢氰酸合成塔的出气口通过管道与酸塔的进气口连通，酸塔的出气口通过设有节流阀的管道与第一反应釜连通；
[0040]A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔制备氢氰酸混合气I ;所述氢氰酸混合气I通入酸塔脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气II ；
[0041]B、所述氢氰酸混合气II在节流阀控制下，以250~350L/min的速度通入第一反应釜中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系;
[0042]C、在第一反应釜中，所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应,反应结束后,用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0~6.5，冷却结晶，经分离装置固液分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，转移至结晶釜中重结晶得高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和酰胺重结晶母液；所述酰胺重结晶母液循环至下次生产时所述结晶混合物的滤饼的洗涤；
[0043]D、在第二反应釜中，所述高纯度的D，L-2-羟基_4_甲硫基丁酰胺用无机碱水解，得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐；
[0044]E、所述D，L-2-羟基_4_甲硫基丁酸盐连同其反应液与微量金属元素盐在第二反应釜中充分进行螯合反应，经分离装置除去不溶物，滤液冷却结晶，再分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物粗品和滤液，用冷水洗涤粗品；合并滤液和洗涤液，循环至下次生产时D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的螯合反应；再在结晶釜中，所述洗涤后的D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物粗品和其质量50ppm~3000ppm的结晶剂在水介质中完全溶解，冷却重结晶，经分离装置分离，得晶体和螯合物重结晶母液；所述螯合物重结晶母液循环至下次生产时粗品的洗涤；所述晶体转入干燥设备，干燥，得高纯度和高堆积密度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。
[0045]所述步骤C中，无机酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈体系混合时，加入的先后顺序并不影响反应的进行。当无机酸为硫酸时，出于硫酸稀释放热的考虑，为防止爆沸，优选向硫酸中滴加2-羟基-4-甲硫基丁腈。
[0046]所述分离装置可为离心机、抽滤器、甩虑机等。其中，所述第一反应釜具备合成、水合、中和等功能，另还相应配备有冷却、加热、增压等辅助设备，但是本发明所使用的反应釜并不限于此，如2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备和D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备在不同的反应釜中进行。前述方法中优化的反应条件，也适用于本部分带生产装置的方法。
[0047]本发明的有益技术效果是:
[0048](I)采用安氏法制备的氢氰酸混合气和未经纯化的甲硫基丙醛，原料无需精馏纯化，节约生产时间，提高了生产效率，还降低了生产成本；制备得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈体系，性质稳定，可长期存放，更有利于后续产品的生产。
[0049](2)获得的2-羟基-4-甲硫基丁腈体系无需分离纯化就可直接用于D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备，且获得的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺经过简单的重结晶即可获得高收率和高纯度，操作简单。
[0050](3)利用上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺制备D，1~2~羟基_4_甲硫基丁酸盐，再制得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物，该方法工艺条件温和，副反应少，生产成本低，纯化操作简易。该方法工艺条件温和，副反应少，得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物纯度在99.5%以上，具有粉末晶型，堆积密度大于0.65，解决了实际生产过程中，D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物收率低，纯度不高，滤饼粘腻，难抽滤，烘干后成品松散，密度小，流畅性差等问题。可作为动物饲料添加剂，与饲料有效混合，补充日粮中的微量元素和氨基酸，提高动物体内的生产性能和免疫性能；并且，由于其高纯度和高堆积密度，还可作为医药试剂使用 。
【专利附图】

【附图说明】
[0051]图1为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置结构示意图。
【具体实施方式】
[0052]以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。实施例1-8为2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备；实施例9~14为2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备；实施例15~20为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备。
[0053]实施例1
[0054]对从氢氰酸合成塔出来的氢氰酸混合气I进行检测，氢氰酸混合气I的组成为:氢氰酸气体8.87%，水蒸气3.88%，氨气1.64%，氢气1.13%，氮气76.01%,氧气1.48%，一氧化碳 5.67%, 二氧化碳 1.13%,甲烷 0.39%ο
[0055]氢氰酸混合气I经过75%的硫酸塔吸收混合气中的氨气及其水蒸气后，得到的氢氰酸混合气II的组成为:氢氰酸气体9.35%，氢气1.57%，氮气79.44%，氧气1.71%，一氧化碳5.79%, 二氧化碳 1.50%,甲烷 0.64%ο
[0056]实施例2
[0057]将氢氰酸混合气II通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶。常压下反应，控制反应温度为45°C，通气速度为300L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.64g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余 0.5%ο
[0058]实施例3
[0059]将氢氰酸混合气II通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和IOg的水。在0.15MPa下，控制反应温度为42°C，通气速度为280L/min,尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体279.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.07%。
[0060]实施例4
[0061]将氢氰酸混合气II通入247.2g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和15g的水。在0.5MPa下，控制反应温度为45°C，通气速度为280L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体294.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.07%。
[0062]实施例5
[0063]将氢氰酸混合气II通入227.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶和4g的水。在0.09MPa下，控制反应温度为80°C，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000°C。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体277.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%，水分含量2%。
[0064]实施例6[0065]将氢氰酸混合气II通入237.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂碳酸钠，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。在0.5MPa下，控制反应温度为30°C，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000°C。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96%,氢氰酸残余0.06%,水分含量3%。
[0066]实施例7
[0067]将氢氰酸混合气II通入233.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂三乙胺，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。常压下反应，控制反应温度为40°C，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000°C。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96%,氢氰酸残余0.06%,水分含量3%。
[0068]实施例8
[0069]将氢氰酸混合气II通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，向混合体系中加入一定量的氢氧化钠和柠檬酸形成的缓冲液，在通氢氰酸混合气过程中保持体系的PH为5.0。常压下反应，控制反应温度为45°C，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000°C。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%,水分含量2%。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起(即2-羟基-4-甲硫基丁腈体系)均分成两份。向其中的一份加入8.5g水，在:TC条件下保存120天，未见分解；另一份向其中加入8.5g水，然后用85%的硫酸酸化至pH为3，在20°C条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1%。
[0070]实施例9
[0071]剧烈搅拌下于50°C下在反应器中加人210g质量分数为70%的硫酸(1.5mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例2合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈270.64g，控制反应温度在55°C。当滴加完毕，于55°C下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30°C，中和终点pH控制在6.0,中和完毕后，静止冷却至(TC结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计450g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含65.7%，硫酸铵含26.7%ο
[0072]向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入150g的5°C的水，在5°C条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g (湿品)，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为87.8%，硫酸铵含量为3%。
[0073]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g加入水，加热至85°C，2_羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至(TC，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺289.7g，收率为96%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0074]实施例10[0075]剧烈搅拌下于50°C下在反应器中加人219.8g质量分数为70%的硫酸(1.57mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例3合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈279.54g，控制反应温度在55°C。当滴加完毕，于55°C下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30°C，中和终点pH控制在6.0,中和完毕后，静止冷却至0°C结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计451g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含69.2%，硫酸铵含25.7%。
[0076]向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入156g的5°C的水(为实施例9的结晶母液，不足的用清水补齐)，在5°C条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g (湿品)，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为91.2%，硫酸铵含量为3.4%。
[0077]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入水，加热至85°C，2_羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至(TC，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺300.7g，收率为96.5%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0078]实施例11
[0079]剧烈搅拌下于45°C下在反应器中加人257.2g质量分数为80%的硫酸(2.1mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例4合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈294.54g，控制反应温度在45°C。当滴加完毕，于45°C下再反应90分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99.8%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20°C，中和终点pH控制在5.0,中和完毕后，静止冷却至0°C结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计687.5g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含47.66%，硫酸铵含39.67%。[0080] 向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的10°C的水(为实施例10的结晶母液，不足的用清水补齐)，在10°c条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g (湿品)，2_羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为90.50%，硫酸铵含量为 5.56%。
[0081]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g加入水，加热至85 °C，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0°C，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺318.44g，收率为96.7%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0082]实施例12
[0083]剧烈搅拌下于50°C下在反应器中加人215.7g质量分数为70%的硫酸(1.54mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例5合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈277.4g，控制反应温度在50°C。当滴加完毕，于50°C下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99.8%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20°C，中和终点pH控制在6.5，中和完毕后，静止冷却至0°C结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计460g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含65.2%，硫酸铵含26.0%。
[0084]向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的5°C的水(为实施例11的结晶母液，不足的用清水补齐)，在5°c条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品350g (湿品)，2_羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为84%，硫酸铵含量为7.4%
[0085]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入水，加热至85°C，2_羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至(TC，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺313g，收率为95.3%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0086]实施例13
[0087]剧烈搅拌下于65°C下在反应器中加人180.9g质量分数为65%的硫酸(1.2mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例6合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反应温度在65°C。当滴加完毕，于65°C下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30°C，中和终点pH控制在6.5，中和完毕后，静止冷却至0°C结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计488.28g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含63.63%，硫酸铵含32.44%。
[0088]向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的5°C的水(为实施例12的结晶母液，不足的用清水补齐)，在5°C条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g (湿品)，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为89.55%，硫酸铵含量为5.72%。[0089]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入水，加热至85 °C，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0°C，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g,收率为97.65%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0090]实施例14
[0091]剧烈搅拌下于70°C下在反应器中加人235.2g质量分数为75%的硫酸(1.8mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例7合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反应温度在70°C。当滴加完毕，于70°C下再反应30分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20°C，中和终点pH控制在6.0,中和完毕后，静止冷却至0°C结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品)共计624.18g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含49.77%，硫酸铵含38.06%。
[0092]向上述得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的8 V的水(为实施例13的结晶母液，不足的用清水补齐)，在8°C条件下搅拌，然后抽滤，得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g (湿品)，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为89.55%，硫酸铵含量为5.72%。
[0093]将上述得到的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入水，加热至85 °C，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0°C，结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体烘干得到2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g,收率为97.65%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0094]实施例15制备2-羟基-4-甲硫基丁酸锌
[0095]将实施例9得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺289.7g( 1.934mol)加入40%的氢氧化钠290.2g (2.9mol)中，搅拌加热至90°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加30%氯化锌水溶液703g (1.55mol)，滴加完毕，继续在60°C搅拌反应I小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5°C，过滤、冷水洗涤，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应，得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌滤饼加水加热恰好至完全溶解，加热温度为90°C，然后再加入少量的水将其饱和的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的85%，加入IOOppm的羟乙基纤维素(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌计)剧烈搅拌，然后冷却至0°C，析出大量的白色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌白色粉末状晶体318.9g，收率92%，纯度为99.6% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.67。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0096]实施例16制备2-羟基-4-甲硫基丁酸铜
[0097]将实施例10得到的D，L-2-羟基_4_甲硫基丁酰胺300.7g (2.0mol)加入25%的氢氧化钾673.32g(3.0mol)中，搅拌加热至100°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加20%氯化铜水溶液996.5g(l.55mol)，滴加完毕，继续在60°C搅拌反应2小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5°C，过滤，用实施例15的重结晶滤液洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铜滤饼加水加热恰好至完全溶解，加热温度为90°C，然后再加人少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铜溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的90%，加入50ppm的羟甲基纤维素(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铜计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至0°C，析出大量的蓝色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铜蓝色粉末状晶体329.5g，收率91%，纯度为99.7% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.69。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0098]实施例17制备2-羟基-4-甲硫基丁酸锰
[0099]将实施例11得到的D, L-2-羟基_4_甲硫基丁酰胺318.44g (2.13mol)加入35%的碳酸钠1159.3g (3.828mol)中，搅拌加热至120°C，水解反应1.5小时，HPLC检测
D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加30% 二氯化锰水溶液598.lg(l.436mol)，滴加完毕，继续在60°C搅拌反应2小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5°C，过滤，用实施例16的重结晶滤液洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锰滤饼加水加热恰好至完全溶解，加热温度为80°C，然后再加入少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锰溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的90%，加入2500ppm的柠檬酸(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锰计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至0°C，析出大量的白色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锰白色粉末状晶体305.3g，收率90%，纯度为99.5% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.65。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0100]实施例18制备2-羟基-4-甲硫基丁酸亚铁
[0101]将实施例12得到的D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺313g (2.1mol)加入40%的氢氧化钠420g (4.2mol)中(氢氧化钠溶液用实施例15合并的滤液和洗涤液配制)，搅拌加热至80°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加20%氯化亚铁水溶液926.1g (1.47mol )，氮气保护，滴加完毕，继续在60°C搅拌反应2小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5°C，过滤，用实施例17的重结晶滤液洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸亚铁滤饼加水加热恰好至完全溶解，氮气保护，加热温度为60°C，然后再加入少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸亚铁溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的80%,加入1500ppm的乳酸铝(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸亚铁计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至0°C，析出大量的绿色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸亚铁绿色粉末状晶体332.5g，收率89%，纯度为99.5% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.70。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0102]实施例19制备2-羟基-4-甲硫基丁酸铬
[0103]将实施例13得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g (2.04mol)加入40%的氢氧化钠382.8g (3.828mol)中(氢氧化钠溶液用实施例18合并的滤液和洗涤液配制)，搅拌加热至100°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至90°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加20%三氯化铬水溶液526g (0.67mol)，氮气保护，滴加完毕，继续在90°C搅拌反应0.5小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5°C，过滤，用实施例18的重结晶滤液洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铬滤饼加水加热恰好至完全溶解，氮气保护，加热温度为90°C，然后再加人少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铬溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的95%，加入IOOppm的羟乙基纤维素(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸铬计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至(TC，析出大量的紫红色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锰紫红色粉末状晶体290.6g，收率91%，纯度为99.7% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.68。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0104]实施例20制备2-羟基-4-甲硫基丁酸钴
[0105]将实施例14得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g (2.03mol)加入40%的氢氧化钠220g (2.2mol)中(氢氧化钠溶液用实施例19合并的滤液和洗涤液配制)，搅拌加热至120°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至50°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加30% 二氯化钴水溶液658g( 1.53mol )，滴加完毕，继续在50°C搅拌反应2小时,过滤不溶固体,滤液然后冷却至5°C,过滤，用实施例19的重结晶滤液洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钴滤饼加水加热恰好至完全溶解，加热温度为90°C，然后再加人少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钴溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的90%，加入IOOppm的羟乙基纤维素(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钴计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至0°C，析出大量的白色晶体，过滤、100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钴白色粉末状晶体305g，收率89%，纯度为99.7% (HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.71。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0106]实施例21利用D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置制备2_羟基-4-甲硫基丁酸镍
[0107]如图1所示，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置包括氢氰酸合成塔
1、酸塔2、第一反应釜3、第二反应釜4、结晶釜5和分离装置6-抽滤器；所述酸塔2中盛有质量分数为75%~90%的硫酸，氢氰酸合成塔I的出气口通过管道与酸塔2的进气口连通，酸塔2的出气口通过设有节流阀的管道与第一反应釜3连通。
[0108]按照安氏法合成氢氰酸要求，向氢氰酸合成塔I送入原料，反应得氢氰酸混合气I，氢氰酸混合气I通入酸塔2脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气II。氢氰酸混合气II在节流阀控制下，以350L/min的速度通入第一反应釜3中223.3kg质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3kg吡啶和4kg水。在0.09MPa下，控制反应温度为80°C，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4kg，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%,水分含量2%。
[0109]剧烈搅拌下于50°C向第一反应釜3中加人223.45kg质量分数为70%的硫酸，加入同时，进行冷却，温度控制在50°C。加入完毕，于50°C再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率高达99.8%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20°C，中和终点pH控制在6.5，中和完毕后，静止冷却至(TC结晶，抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品(为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，滤饼)共计480.8kg，经过分析，D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含63.90%，硫酸铵含30.12%。向抽滤机的滤饼中加入201kg的5°C的水，在5°C条件下搅拌溶解硫酸铵，然后抽滤，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335.77kg (湿品)，D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为91.5%，硫酸铵含量为
3.45%。
[0110]上述得到的D，L-2_羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品转入结晶釜5中，加水溶解，加热至85°C，加水量以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至(TC，结晶，抽滤，得结晶和结晶母液。结晶转移至烘干设备烘干，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.65kg，收率为95.6%，纯度为99.5%。结晶母液套用至下一批D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的洗涤。
[0111]在第二反应釜4中，将得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.65kg加入40%的氢氧化钠382.8kg(3828mol)中，搅拌加热至100°C，水解反应1.5小时，HPLC检测D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60°C，剧烈搅拌下，用2小时滴加30%氯化镍水溶液652.8kg (1530mol),滴加完毕，继续在60°C搅拌反应2小时，抽滤除去不溶固体，滤液然后冷却至5°C，再抽滤，冷水洗涤，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应；得到的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸镍滤饼转入结晶釜5加水加热恰好至完全溶解，加热温度为90°C，然后再加人少量的水将其饱和的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸镍溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的90%，加入IOOppm的羟乙基纤维素(以D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸镍计)剧烈搅拌，滤液然后冷却至0°C，析出大量的绿色晶体，抽滤得晶体，转移至干燥设备100°C真空烘干得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸镍绿色粉末状晶体326.9kg，收率90%，纯度为99.7%(HPLC检测)，堆积密度(g/ml)为0.70。重结晶滤液循环至下一批螯合物滤饼的洗涤。
[0112]最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
【权利要求】
1.D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气I;所述氢氰酸混合气I经脱氨处理得氢氰酸混合气II ； B、所述氢氰酸混合气II与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁臆体系； C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应，反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0~6.5，冷却结晶，固液分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，重结晶得高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺； D、所述高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺用无机碱水解，得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐。
2.根据权利要求1所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:步骤A所述的脱氨处理是将氢氰酸混合气I通入质量分数为75%~90%的硫酸进行脱氨处理。
3.根据权利要求1所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:步骤B所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5%~96%的甲硫基丙醛、质量分数3.5%~5.3%的轻组分和质量分数0.2%~0.5%的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
4.根据权利要求1所述的 D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1: 1.0~1.05，反应压力为0.09~0.5MPa，反应温度为30~80°C。
5.根据权利要求1所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤C中，所述无机酸为硫酸，硫酸的质量分数为50%~80%，2-羟基-4-甲硫基丁腈与硫酸的摩尔比为1:0.5~I ;所述水合反应温度为40~70°C。
6.根据权利要求1所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤D中，所述无机碱为氢氧化钠,氢氧化钠的质量分数为25%~40%, D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1~2 ;所述水解反应温度为80~120°C。
7.D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，其特征在于:在权利要求1至6任一项的基础上，还包括步骤E:所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与微量金属元素盐进行螯合反应，生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。
8.根据权利要求7所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，其特征在于:步骤E所述的微量金属元素盐为氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、碳酸锌、氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、碳酸铜、氯化亚铁、硫酸亚铁、碳酸亚铁、醋酸亚铁、二氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、碳酸锰、氯化钴、硫酸钴、醋酸钴、碳酸钴、氯化铬、硫酸铬、醋酸铬、碳酸铬、硫酸镍、醋酸镍、碳酸镍和氯化镍中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，其特征在于:所述步骤E中，D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐与微量金属无机盐的摩尔比为1:0.35~0.80，反应温度为50~90°C，反应时间为0.5~2小时。
10.根据权利要求7至9任一项所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，其特征在于:还包括重结晶步骤:步骤E所得的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物和其质量50ppm~3000ppm的结晶剂在水介质中，加热至60~90°C，完全溶解，冷却结晶，分离，干燥晶体，得高纯度和高堆积密度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。
11.根据权利要求10所述的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的制备方法，其特征在于:所述结晶剂为柠檬酸、乳酸、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和乳酸铝中的一种或多种。
12.利用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物生产装置制备D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物的方法，其特征在于:所述生产装置包括氢氰酸合成塔(I)、酸塔(2)、第一反应釜(3)、第二反应釜(4)、结晶釜(5)和分离装置(6);所述酸塔(2)中盛有质量分数为75%~90%的硫酸，氢氰酸合成塔(I)的出气口通过管道与酸塔(2)的进气口连通，酸塔(2)的出气口通过设有节流阀的管道与第一反应釜(3)连通； A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔(I)制备氢氰酸混合气I ;所述氢氰酸混合气I通入酸塔(2)脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气II ； B、所述氢氰酸混合气II在节流阀控制下，以250~350L/min的速度通入第一反应釜(3)中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系; C、在第一反应釜(3)中，所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应,反应结束后,用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0~6.5，冷却结晶，经分离装置(6)固液分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，转移至结晶釜(5)中重结晶得高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和酰胺重结晶母液；所述酰胺重结晶母液循环至下次生产时所述结晶混合物的滤饼的洗涤； D、在第二反应釜(4)中，所述高纯度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺用无机碱水解，得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐； E、所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐连同其反应液与微量金属元素盐在第二反应釜(4)中充分进行螯合反应，经分离装置(6)除去不溶物，滤液冷却结晶，再分离得D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物粗品和滤液，用冷水洗涤粗品；合并滤液和洗涤液，循环至下次生产时D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐的螯合反应；再在结晶釜(5)中，所述洗涤后的D, L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物粗品和其质量50ppm~3000ppm的结晶剂在水介质中完全溶解，冷却重结晶，经分离装置(6)分离，得晶体和螯合物重结晶母液；所述螯合物重结晶母液循环至下次生产时粗品的洗涤；所述晶体转入干燥设备，干燥，得高纯度和高堆积密度的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物。
【文档编号】C07C319/28GK103641754SQ201310585536
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月19日 优先权日:2013年11月19日
【发明者】吴传隆, 秦岭, 王用贵, 杨帆, 丁永良, 朱丽利, 任星宇, 陈宏杨, 李欧 申请人:重庆紫光化工股份有限公司