一种盐酸萘替芬的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备盐酸奈替芬的方法，属于药物化学合成【技术领域】。该方法以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl2存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基-1-萘甲酰胺，再使N-甲基-1-萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原，盐酸酸化，分离，得到盐酸萘替芬。本发明通过廉价Lewis酸催化的胺、甲醛及苯乙烯三组分一锅法反应，一步构建了烯丙基结构单元，大大简化了反应，提高了产率；无需贵金属催化剂，降低了盐酸奈替芬的生产成本；原料及各种试剂均价廉易得，操作过程简单，后处理工艺简单，为工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
【专利说明】一种盐酸萘替芬的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，涉及一种盐酸萘替芬的制备方法，尤其涉及一种以1-萘甲酸为起始原料合成盐酸萘替芬的方法。
【背景技术】
[0002]盐酸萘替芬，化学名称:3_苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺或桂萘甲胺；英文名称:英文名称:Naftifine hydrochloride, 1-Naphthalenemethanamine hydrochloride ；CAS:65472-88-0 ;分子式:C21H21N，分子量:287.40，mp 177°C。是由盐酸萘替芬美国MERZPHARMS研制，上世纪80代末在美国上市。为丙烯胺类局部抗真菌药。适用于敏感真菌所致的皮肤真菌病如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病。其化学结构式如下:
【权利要求】
1.种制备盐酸萘替芬的方法，是以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl2存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基萘甲酰胺，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原、盐酸酸化，分离，得到固体产品盐酸萘替芬。
2.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:N-甲基萘甲酰胺的合成工艺为:以1-萘甲酸为起始原料，与酰化试剂SOCl2以1:1.0~1:2.5的摩尔比，于室温~85°C下反应3~8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反应5~12 h，得到N-甲基萘甲酰胺。
3.如权利要求2所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:甲胺水溶液中，甲胺的量为1-萘甲酰氯摩尔量的I~3.5倍。
4.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:所述羰基化的萘替芬的合成工艺，是在有机溶剂中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯以1:1:1~1:5:3.5的摩尔比，于50~140°C反应5~24h，制得酰化的萘替芬——N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺。
5.如权利要求4所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:所述有机溶剂为THF、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO或二氯苯。
6.如权利要求4或5所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:所述Lewis酸为FeCl3、CuCl2, TfOH, TFA、I2、或BF3.0Et2中的一种或其中两种的混合物。
7.如权利要求 6所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:催化剂Lewis酸的用量为N-甲基萘甲酰胺摩尔量的0.1~0.5倍。
8.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:目标产品盐酸萘替芬的制备工艺:在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺先于80~110°C反应I~5h后，再升温至160~210°C继续反应I~5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加浓盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯-甲醇(V/V = 1:1)混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬。
9.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺摩尔量的2~5倍，KOH的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺的I~5倍。
10.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于:乙酸乙酯-甲醇混合溶剂中，乙酸乙酯与甲醇的体积比为1:0.2~1:1.2。
【文档编号】C07C211/30GK103664631SQ201310708291
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】权正军, 胡旺华, 张彰, 王喜存 申请人:西北师范大学