一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法
【专利摘要】本发明提供的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法。该制备方法工艺简单、纯度高，能够为盐酸苯达莫司汀的质量控制提供合格的对照品。
【专利说明】一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，特别涉及一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法。【背景技术】
[0002]盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司开发的烧化抗肿瘤药物，于2003年10月在德国上市,商品名为Ribomustin。Salmedix公司得到授权在美国和加拿大开发，商品名为Treanda(SDX2105)，目前正处于III期临床。
[0003]二聚杂质，如式I所示，是盐酸苯达莫司汀中常见的杂质之一。对盐酸苯达莫司汀进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。然而，目前尚未见公开资料报道过
二聚杂质的制备方法。
[0004]
【权利要求】
1.一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)以[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑为起始原料，在Pd/C存在下催化氢化，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑； (2)在还原剂存在下，[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和苯甲醛反应，得[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (3)[1-甲基-2- (4’- 丁酸乙酯基)-5-N- (2’-苯基乙基)]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷反应，得[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-N-(2’_羟基乙基)-N’-(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (4)在碱性条件下，[1-甲基-2-(4’_丁酸乙酯基)-5-N-(2’_羟基乙基)-N’-(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑皂化，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-(2’ -羟基乙基)-N’ _(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (5)在酸性条件下，[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-羟基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和苄醇反应，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羟基乙基)- N’ _(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (6)在有机碱存在下，[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和卞溴反应，得[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-N-二(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (7)在碱性条件下，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-N-二(2’-苯基乙基)]-1!1-苯并咪唑皂化反应，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-N-二(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (8)在缩合试剂存在下，[1-甲基_2-(4’- 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羟基乙基)-N’_(2’_苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-544-二(2’-苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑反应，得4-(6- 二苄胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_ 丁酸2-{苄基-[2-(3-苄氧羰基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯； (9)4- (6- 二苄胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸2- {苄基-[2- (3-苄氧羰基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯，在Pd/C存在下催化氢化，得4-(6-{2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酰氧基]-乙胺基}_1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸； (10)在酸性条件下，4-(6-{2-[4-(6_氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基)_丁酰氧基]-乙胺基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸反应，即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑与Pd/C的摩尔比为100:(5~20);反应温度为5°C -40°C，反应时间为10h-30h ;反应溶剂为1_10个碳原子的有机溶剂，优选1-4个碳原子的有机溶剂，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和苯甲醛的摩尔比为1:(I~5);反应温度为5°C -50°C，反应时间为Ih-1Oh ;所述还原剂为硼氢化钠，还原剂与反应底物[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的用量比为(I~5):1 ;反应溶剂为1-10个碳原子的有机溶剂，优选1-4个碳原子的有机溶剂，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑和环氧乙烷的摩尔比为1: (10~50)，-10°C~_5°C反应2h-4h或常温反应10h_20h ;反应溶剂为质量分数为10%~80%的1-6个碳原子的有机酸水溶液，优选1-4个碳原子的有机酸水溶液，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，反应温度为80°C _120°C，反应时间为lh-lOh，反应体系pH为8_14。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(5)中，反应温度为80°C -120 °C,反应时间为lh-lOh，反应体系pH为1_6 ;[1_甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-(2’ -羟基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和苄醇的摩尔比为1: (10~50)。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(6)中，[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和卞溴的摩尔比为1:(I~20)，反应温度为5°C~45°C，反应时间为20h~30h ;所述有机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶，有机碱的用量为底物的I~10倍；反应溶剂为1-10个碳原子的有机溶剂，优选1-4个碳原子的有机溶剂，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氢呋喃。
8.根据权利要求 1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(7)中，反应温度为80°C _120°C，反应时间为lh-lOh，反应体系pH为8_14。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(8)中，反应温度为5°C -50°C，反应时间为10h-30h，[1-甲基_2_(4’ - 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羟基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’ -丁酸基)-5-N-N-二(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑的摩尔比为(0.5-5):1 ;反应溶剂为1_10个碳原子的有机溶剂，优选1-4个碳原子的有机溶剂，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氢呋喃；其中，缩合试剂为羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O- (7-氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、二苯基氯氧膦或N-溴代丁二酰亚胺。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀二聚杂质的制备方法，其特征在于:步骤(9)中，4-(6- 二苄胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_ 丁酸2-{苄基-[2-(3-苄氧羰基-丙基)-3_甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯与Pd/C的摩尔比为100: (5~30)，反应温度为10°C _35°C，反应时间为72h-120h ;反应溶剂为质量分数为10%~80%的1-6个碳原子的有机酸水溶液，优选1-4个碳原子的有机酸水溶液，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸；步骤(10)中，4-(6-{2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酰氧基]-乙胺基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸和环氧乙烷的摩尔比为1:(10~200)，反应在-10°C~_5°C反应2h-4h，或者在常温下反应72h-120h ;反应溶剂为质量分数为10%~80%的1-6个碳原子的有机酸水溶液，优选1-4个碳原子的有机酸水溶液，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸。
【文档编号】C07D235/16GK103896850SQ201410110769
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月24日 优先权日:2014年3月24日
【发明者】诸海滨, 王越 申请人:东南大学