一种舒尼替尼的制备方法
【专利摘要】一种舒尼替尼的制备方法，将5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶为催化剂，回流反应2.5h～3.5h，然后冷却至室温、抽滤，抽滤所得的滤饼用石油醚洗涤干燥，得到舒尼替尼；N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺是将3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸经热熔脱羧、Vilsmeier-Haack甲酰化、水解反应、酰胺化反应得到的。本发明采用无溶剂法制备合成舒尼替尼的中间体，使舒尼替尼的合成总产率得到了大大提高；同时，优化了单元反应的工艺；另外，本发明原料相对易得，并通过对合成过程中所有反应的工艺优化，改善了每步单元反应产率，提高了舒尼替尼的总收率、从而降低了其合成成本。
【专利说明】一种舒尼替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学的合成【技术领域】，特别涉及一种舒尼替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002]舒尼替尼(Sunitinib)是由Sugen公司和辉瑞公司开发研制的一种口服、多靶点的受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases, RTKs)抑制剂,而且是目前已知的作用革巴点最多的靶向抗肿瘤药物之一，能对包括血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1、2、3，血小板生长因子受体(PDG-FR) α，β，KIT，FLT3和RET在内的等多个受体RTKs有较强抑制活性。这些RTKs均为跨膜蛋白，属于III和V类裂解激酶域家族成员。临床上常用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。它能抑制体内多种受体酪氨酸激酶的磷酸化，通过抑制生长和阻断肿瘤的血供，使肿瘤失去继续分裂和生长能力来对抗肿瘤，对于肿瘤生长、肿瘤细胞表达和肿瘤转移显示出较强的抑制作用。临床前研究表明，舒尼替尼显示出广谱抗肿瘤活性，包括小细胞肺癌，乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经交质瘤、肾细胞癌、表皮样癌和急性髓系白血病等。乳腺癌中与多西紫杉醇、氟尿嘧啶和蒽环类药物联合、在小细胞肺癌中与顺钼联合以及在结直肠癌中与伊立替康联合可以增强抗肿瘤效应。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。在化疗或放疗的同时加用舒尼替尼有助于增强化疗和放疗的抗癌作用，因此在临床上有很好的应用前景。另外，它对乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。
[0003]舒尼替尼化学名为N-[2_( 二乙胺基)乙基]-5-[ (Z)-5-氟-1，2_ 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(Z) -N- (2- (diethylamino)ethyl)-5- ((5-fluoro-2_oxoindolin_3-yIidene)methyl)-2, 4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxamide]，临床常用其苹果酸盐，商品名:索坦，CA收录号:557795_19_4。该药分别于2006年I月和2007年I月被美国FDA和欧洲EMEA批准上市，2008年5月在我国上市。舒尼替尼疗效虽好，但目前市场上的售价极昂贵。鉴于此，很有必要进一步优化合成路线，以降低其合成成本，缓解患者的经济负担。分析如下所示的舒尼替尼的化学结构，综合相关文献，结合逆向合成推理，根据其骨架构建方式将其合成方法分为三大类，即“A+(B+C)”合成法、“B+A+C”合成法和“(A+B) +C”合成法。
[0004]
【权利要求】
1.一种舒尼替尼的制备方法，其特征在于:将5-氟-1，3- 二氢吲哚-2-酮和N-(2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶为催化剂，回流反应2.5h~3.5h，然后冷却至室温、抽滤，抽滤所得的滤饼用石油醚洗涤，最后干燥，得到舒尼替尼；其中，5-氟-1，3- 二氢吲哚-2-酮和N-(2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的摩尔比为(I~1.2):1 ; 其中，N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_ 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺是采用以下方法得到的: . 1)将3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸在氮气的保护下加热熔化并放出气体，并在该温度下保温直到无气体放出后冷却，得到含2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体；含2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯； . 2)将2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯经水解反应，得到2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸； .3)2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸经酰胺化反应制得N-(2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中含2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经柱层析后分离出含2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，接着将2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成2，4_ 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯_3_羧酸乙酯；其中，柱层析所用的洗脱剂 是体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于:所述的步骤I)中含.2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成.2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的过程为: 将含2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体溶解到二氯甲烷中配制成反应溶液，然后将反应溶液滴加在Vilsmeier-Haack试剂中，滴加过程中控制温度在0_5°C，滴完后回流反应，反应完后冷却至室温并蒸干溶剂，向蒸干溶剂的剩余物中加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应，最后冷却至室温，抽滤，得到的滤饼水洗后干燥，得到2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸是采用以下方法得到的: .1.1)将乙酰乙酸乙酯和冰醋酸混合，在0°C -1o°c滴加亚硝酸钠水溶液，然后冰浴条件下反应2.0h-3.0h,接着升温至25-30°C加入锌粉，加完后回流反应至所得反应体系呈黄色，然后在冰水中使反应体系析出固体，分离出固体，经水洗后烘干，得到3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯；其中，乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及锌粉的摩尔比为2: (I~1.06):2 ; .1.2)向3，5- 二甲基-1H-吡咯-2，4- 二羧酸二乙酯加入无水乙醇，然后在搅拌下加入氢氧化钾水溶液，并在50-60°C反应,用TLC监测反应完全，反应完全后将得到的反应液冷却至室温，接着将反应液倒入冰水中析出固体，分离出固体，固体经水洗、干燥，得到.3，5- 二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸；其中，3，5- 二甲基-1H-吡咯-2，4- 二羧酸二乙酯与氢氧化钾水溶液中的氢氧化钾的摩尔比为(2:4)~(2:5)，TLC监测所采用的展开剂是体积比为10:1的氯仿和甲醇的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步2)中2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯经水解反应的过程为: 将2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯用甲醇溶解，然后加入氢氧化钠水溶液，接着在氮气的保护下回流反应4.0h~4.5h，反应结束后将得到的反应液加入冰水以及二氯甲烷中进行第一次萃取，收集第一次萃取所得的有机相，然后对有机相进行萃取直到有机相无紫外吸收，合并萃取有机相得到的水相，并调节水相的PH值为2，抽滤，滤饼水洗并干燥，得到2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸；其中，2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的用量比为(6.0mmol:1.2g)~(6.0mmol: 1.4g)。
6.根据权利要求2所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于:所述的步骤3)中2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸经酰胺化反应制得N-(2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的过程为: 将2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸和无水DMF混合后用冰盐浴冷却至(TC，然后滴加环己基碳二酰亚胺的二氯甲烷溶液并控制滴加温度在0-2°C，接着加入4-二甲氨基吡啶和N，N- 二乙基乙二胺并于室温下反应，用TLC检测反应过程完全，反应完成后，将得到的反应液进行后处理，得到N-(2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺，TLC监测所采用的展开剂是体积比为5:1的氯仿与甲醇的混合溶剂；其中，2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸与N，N- 二乙基乙二胺的摩尔比为1: (I~1.2)。
7.根据权利要求6所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的处理方法为:将反应液抽滤，向滤液中加水和二氯甲烷进行第一次萃取，收集第一次萃取的有机相并用饱和盐水洗涤，然后干燥、抽滤，所得滤液除去溶剂形成固体，将固体用二氯甲烷溶解，接着用柠檬酸水溶液反复进行第二次萃取，收集第二次萃取的水相，然后将水相的PH值调至8，接着用二氯甲烷进行第三次萃取，收集第三次萃取的有机相，浓缩成油状物，然后柱层析，得到N- (2- 二乙胺基乙基)-2，4- 二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺，且柱层析所采用的洗脱剂体系按照洗脱顺序依次是:体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂、体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于:所述的5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮是采用如下方法得到的:将5-氟靛红、水合肼水溶液以及水搅拌均匀，然后加热至140°C~145°C的条件下反应6h~6.5h，接着冷却至室温，并调节所得到的反应液的pH值至2，室温下搅拌12h~14h，最后抽滤、水洗滤饼，将滤饼烘干，得到5-氟-1，3- 二氢吲哚-2-酮。
9.根据权利要求8所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的5-氟靛红是采用以下方法得到的: 首先，将水合氯醛溶解到水中，然后加入无水硫酸钠以及对氟苯胺，得到乳白色溶液，然后加入盐酸羟胺，待乳白色溶液澄清后加入浓盐酸并搅拌均匀，然后加热至65°C，保温反应直到所得的反应液呈乳白色，且有白色晶体析出，最后抽滤，抽滤得到的滤饼用水洗涤后干燥，将干燥后的滤饼进行纯化，得到N-(4-氟苯胺)-2-肟基乙酰胺；其中，水合氯醛、无水硫酸钠、对氟苯胺以及盐酸羟胺的摩尔比为1.1: (11.2~22):1:3.2 ； 其次，将浓硫酸加热至50°C，然后向其中加入N-(4-氟苯胺)-2-肟基乙酰胺，加完后升温至70°C~80°C反应15min~25min，然后冷却至室温，将得到的反应液加入碎冰中析出固体，然后抽滤，抽滤得到的滤饼水洗至滤液呈中性，得到5-氟靛红。
10.根据权利要求9所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，将干燥后的滤饼进行纯化的方法为:将干燥后的固体用乙酸乙酯溶解，抽滤除去未溶解的硫酸钠固体，将滤液放置过夜重结晶，析出晶体，抽滤烘干得N-(4-氟苯胺)-2-肟基乙酰胺。
【文档编号】C07D207/34GK103992308SQ201410235616
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】孟歌, 石娟, 师建华, 刘春艳, 郑美林, 张志国, 韦晓密, 王慧慧, 覃莉雯, 贺晓双, 赵桂兰 申请人:西安交通大学