制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物的制作方法
【专利摘要】制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其药学上能接受的盐：R1和R3各代表脂肪环基、芳香基或5-7元杂环基；R2代表烷基、烷氧基、C1~C6直连或支链的饱和或不饱和烃基、C3~C7环烷烃、芳香基或5-7元杂环基；芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中取代苯基含1-4个取代基，取自卤素、C1~C6支链或支链烷烃、硝基、三氟甲氧基、腈基、羟甲基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子，被苯基合并，并含有一个或多个选自卤素、C1~C6支链或支链烃基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1~C4烷氧基和芳香基的取代基；卤素为氟、氯、溴或碘。
【专利说明】制备含1, 2, 4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱的药物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备用于治疗或者预防肿瘤的药物。
【背景技术】
[0002]当今世界，杂环化合物在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物，在医药、农药中都起着举足轻重的作用。其中，氮杂环是目前药物研发的重要方向之一。近年来的研究表明，吡唑类氮杂环具有抗炎、抗心律失常、抗肿瘤静、单胺氧化酶抑制剂、抗糖尿病和抗菌等多种药理活性(ARKIV0C，2014，2:233-293 ；Eur.J.Med.Chem., 2013，69: 735-753)。Zhao 等人报道了一系列以 3-苯基-1-芳香甲基吡唑为骨架的衍生物，药理活性测试结果显示，这一系列吡唑衍生物通过促进A549肿瘤细胞自噬或凋亡的机制来抑制肿瘤细胞的增殖(Bioorg.Med.Chem.,2009，17(5): 1957-1962 ；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，2，4766-4770)。基于3D-QSAR的药物设计原理，Vujasinovic等人设计并合成了一系列新颖的吡唑衍生物,研究发现所合成的化合物对A549和NCIH23两种肿瘤细胞都有较强的抑制活性，活性最强化合物的 IC5tl 值为 1.54 μ M (Bioorg.Med.Chem.2012, 20, 2101-2110)。Zheng 等人合成了吡唑[1，5-α]吡嗪-4(5Η)_酮类衍生物，其对Α549和Η322均有一定程度的抑制活性，且呈剂量-时间依赖性，IC50分别在24.2-62.6 μ M和29.4-91.0 μ M之间，对Α549肿瘤细胞的抑制活性普遍强于Η322，在形态学上这些吡唑衍生物可以使得Α549和Η322肿瘤细胞变得皱缩、数量减少和碎裂成球状(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011, 21，3909-3913)。另外，1，2，4-三氮唑类 化合物也是一类具有多种生物活性的氮杂环，如抗细菌、抗病毒、抗真菌及抗肿瘤等。同时，由1，2，4-三氮唑衍生得到的席夫碱具有多种重要的药理活性，亦受到广泛关注(Chin.J.Chem., 2008，26(6): 1145-1149 ；Eur.J.Med.Chem., 2011，46(6): 2066-2074)。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是公开一种制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，及制备方法。
[0004]本发明将吡唑、1，2，4-三氮唑以及席夫碱这三种具有抗肿瘤活性的药效团骨架进行拼合，设计并合成了一类全新结构的含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱(I)。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞H印G2具有一定的抑制作用，为肿瘤疾病的防治提供了新的选择。
[0005]本发明所述的含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱的结构通式如下述通式(I)所示:
【权利要求】
1.制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于: 一类由下述通式(I)表示的含1，2，4_三氮唑的吡唑类席夫碱或其药学上能接受的盐:
2.按权利要求1所述的制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于:所述的化合物或其药学上能接受的盐，其中药学上能接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐:酒石酸、丙二酸、琥珀酸、盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、磷酸、苯磺酸、氢溴酸或对甲苯磺酸。
3.按权利要求1所述的制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于:所述通式(I)表示的化合物的药学上能接受的溶剂合物，包括通式(I)表示的化合物与水、乙醇、乙醚、异丙醇或丙酮的溶剂合物。
4.按权利要求1所述的制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于:所述的药物组合物，其中含有有效量本化合物、其药学上能接受的盐或药学上能接受的溶剂合物，剂型是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如:填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂。
5.按权利要求1或2或3所述的制备含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于:所述的含1，2，4-三氮唑的吡唑类席夫碱、其药学上能接受的盐及其药学上能接受的溶剂合物在制备治疗或者预防肿瘤疾病方面的药物。
【文档编号】C07D405/14GK103980252SQ201410235208
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】张磊, 王京, 姚其正 申请人:遵义医学院