哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途【专利摘要】本发明提供了哌啶化合物及其可药用盐、一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物中胃肠疾病的方法。【专利说明】哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途[0001]本申请要求2008年10月14日提交的美国专利申请N0.61/105070的优先权；本申请是2011年4月14日提交的发明名称为“哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途”的中国专利申请N0.200980140895.6的分案申请。【
技术领域：
】[0002]本发明主要涉及一种哌啶化合物及其可药用盐，一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物胃肠疾病的方法。更具体地，本发明涉及外消旋或对映异构体富集的O-氨基甲酰基(ο-carbamoyl)及羟基哌啶化合物及其可药用盐，它们可用于治疗肠道易激综合征(irritablebowelsyndrome)(IBS)、胃动力障碍(gastricmotilitydisorder)和内脏痛。【
背景技术：
】[0003]许多报道已经公开了哌啶化合物可有效用于控制多种胃肠疾病，特别是肠道易激综合征和胃动力障碍。[0004]例如，顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-3-甲氧基_4_哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(通用名:西沙必利(Cisapride))作为胃肠蠕动增强剂或胃肠促动力剂已被广泛用于临床领域，并且在许多专利(W02005/092882、W01999/055674、W02005/021539、W004/026868、W004/094418、W099/02494)中公开了作为解决胃肠疾病的治疗性药物的其他哌啶化合物。[0005]对于应用哌啶化合物治疗胃肠疾病方面的积极研究和开发工作仍在继续。【
发明内容】[0006]某些实施方案提供一种哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐、一种用于治疗胃肠疾病的包括有效量的哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及一种治疗哺乳动物疾病例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍和/或内脏痛的方法。[0007]某些实施方案提供一种通过对需要肠道易激综合征(IBS)或胃动力障碍治疗的哺乳动物给予有效量的由以下结构式(I)表示的外消旋或对映异构体富集的哌啶化合物、特别是由以下结构式(IV)和(V)表示的化合物，以及一种药学上可接受的载体来治疗哺乳动物疾病的方法。[0008]某些实施方案提供哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的用途。[0009]某些实施方案提供哌啶化合物和/或其药学上可接受的盐制备用于预防和/或治疗哺乳动物胃肠疾病(例如肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和/或内脏痛)的药物组合物的用途。【具体实施方式】[0010]通过参照以下详细描述可更好地理解本发明，从而能够容易地对本发明、及由本发明所带来的许多优点进行更完整的理解。[0011]在一个实施方案中，提供了由以下结构式(I)表示的哌啶化合物及其药学上可接受的盐，[0012]【权利要求】1.一种选自结构式(I)化合物的哌啶化合物，及其药学上可接受的盐:2.根据权利要求1所述的哌啶化合物，其中X为-OH。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自:4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟基乙基]哌啶_4_基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[l-[2-[4-(二氟甲氧)苯基]-2-羟基乙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基乙基]哌啶_4_基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙基]哌啶-4-基]甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2-氟苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2，3-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶_4_基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(2，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶_4_基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶_4_基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[4-(4-氟苯基)-3-羟基丁基]哌啶-4-基]甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[5-(4-氟苯基)-3-羟基戊基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[l-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基]哌啶-4-基]甲基]_2_甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-[2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺。4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自:4-氨基-5-氯-N-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[[1-(3-羟基-3-苯基丙基)哌啶-4-基]甲基]-2-甲氧苯甲酰胺，和4-氨基-5-氯-N-[[1-[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]哌啶-4-基]-甲基]_2_甲氧苯甲酰胺。5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为_0(C0)NH2。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-甲基苯基)乙基]氣基甲酸酷，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2，5-二甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-[4-(二氟甲氧)苯基]乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯，[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-苯基丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氯苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(2，3-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸酯，[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)丙基]氨基甲酸酯，[4-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-5-(4-氟苯基)戊-3-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2，4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2，5-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(2，6-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(3，4-二氯苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-2-基]氨基甲酸酯，[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸酯。7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:[2-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(3-甲氧苯基)乙基]氨基甲酸酯，3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基氨基甲酸酯，和[1-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸酯。8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自:⑶-3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)丙基氨基甲酸酯，和(R)-[3-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌唳_1_基]-1-(4_氟苯基)丙基]氨基甲酸酯。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自:[1-[4-[[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸酯；[l-[4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-基]-3-(4-氟苯氧基)丙-2-基]3，5-二甲基哌啶-1-羧酸酯。10.权利要求1-9中任一项所述的哌啶化合物或其药学上可接受的盐制备用于预防或治疗胃肠疾病的药物组合物的用途。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述胃肠疾病包括至少一种选自肠道易激综合征(IBS)、胃动力障碍、便秘和内脏痛的病症。【文档编号】C07D211/26GK103980184SQ201410234573【公开日】2014年8月13日申请日期:2009年10月13日优先权日:2008年10月14日【发明者】郑求民,全亨珍,金辰圣,金羲浩,闵惠景,金用吉,崔钟吉,金弘彧申请人:爱思开生物制药株式会社