一种用硫羟硫胺制备维生素b1盐酸盐的方法
【专利摘要】一种应用于医药【技术领域】中的用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，以维生素B1中间体硫羟硫胺为原料，该制备方法包括如下步骤：将双氧水氧化后的硫羟硫胺反应液用适量的纯化水稀释后经过阳离子交换树脂柱进行解离和交换；用适量的纯化水洗涤阳离子交换树脂柱，直至洗至洗涤液加入数滴含量为5%的氯化钡溶液，肉眼看不到硫酸钡白色沉淀为止；用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱，直至下面的流出液中不再含有维生素B1；所述的阳离子交换树脂为732强酸性阳离子交换树脂物；所述的阳离子交换树脂的用量为硫羟硫胺总质量的1-6倍；所述的洗脱剂为含量为5-20%的稀盐酸。该发明无杂质离子产生，绿色环保，具有反应条件温和、反应速率较快、转化率和选择性高、催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生。
【专利说明】—种用硫羟硫胺制备维生素BI盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】中的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002]维生素BI为水溶性维生素，和所有B族中的维生素一样，多余的维生素BI不会贮藏于体内，而会完全排出体外。所以，必须每天补充。在体内参与糖类的代谢作用。维生素BI被称为精神性的维生素，这是因为维生素BI对神经组织和精神状态有良好的影响；维生素BI肌肉注射吸收快而完全，口服吸收有限，在体内贮存较少，过量部分以原形由肾排出。维生素BI在体内形成焦磷酸硫胺，参与糖代谢中丙酮酸、α -酮戊二酸的氧化脱羧反应，缺乏时糖代谢发生障碍。还与保持神经传导心血管、消化等系统和皮肤的正常功能有关。
[0003]我国是维生素生产大国和贸易出口大国，素有世界维生素生产基地之称。但是，由于受国际经济大环境持续低迷的影响，2012年上半年，维生素出口增速缓慢，单个品种出口数量普遍下降。2012年，维生素上半年出口数量9.23万吨，较去年同期下降4.42%，出口金额达10.24亿美元，同比增长8.9%，其中维生素B族出口价格涨三成。维生素BI主要生产企业是湖北华中药业和江西天新药业，国际市场占有率约达70%左右。上半年维生素BI出口数量为2465吨，同比下降13.73%，出口金额为6831万美元，同比增长51.32%，出口平均价格为27.7美元 /公斤，同比增长75.4%。
[0004]工业生产维生素BI盐酸盐，一般都采用硫羟硫胺为中间体，经双氧水氧化成维生素BI硫酸盐,然后利用维生素BI硝酸盐和维生素BI硫酸盐的溶解度的差异,将维生素BI硫酸盐转化成维生素BI硝酸盐析出，再用氯化氢乙醇或甲醇溶液将其转化成维生素BI盐酸盐粗品，最后精制得维生素BI盐酸盐成品。此工艺方法采用硝酸和盐酸均为强酸，成盐后只是利用它们的维生素BI盐在甲醇或乙醇中溶解度的不同而达到维生素BI从硝酸盐向盐酸盐的转化，所以维生素BI盐酸盐成品中，很难除净硝酸根离子(Ν03_)，易在维生素BI盐酸盐成品中检验出棕色环质量问题，即:成品中硝酸根离子(Ν03_)的限量超标，达不到美国药典和英国药典的要求。另外现有技术在进行硝酸盐向盐酸盐转化反应中，使用的盐酸甲醇或乙醇是使用氯磺酸制备的，由于氯磺酸接触空气易分解，放出大量氯化氢气体，严重污染环境，所以在环保方面也存在较大的问题。
[0005]专利CN1459449 A中，用硫羟硫胺制备维生素BI盐酸盐的新方法为维生素BI中间体硫羟硫胺为原料，经双氧水氧化生成维生素BI硫酸盐后，加入氯化钡与之反应，直接完成了由维生素BI硫酸盐向维生素BI盐酸盐的转化再利用盐酸甲醇进行维生素BI硝酸盐向盐酸盐，转化过程中虽然没有了硝酸根离子(NO3—)，但又引入了钡离子(Ba2+)，因为在该专利中其后处理中采用30%碳酸氢铵中和过量的钡离子(Ba2+)滤液产生碳酸钡沉淀，试图通过过滤沉淀，把钡离子(Ba2+)除净，然而碳酸钡在溶液中仍有微量的溶解度，是不可能除净的，而过滤碳酸钡，有一定的粘性，过滤也有一定的难度，并不十分适合工业化，再者，整个工艺用了大量的无机化合物进行中和或成盐反应，无法回收套用，无形中导致整个工艺成本提升和操作步骤长和繁琐，这是企业们最不希望看到的。因此，研制开发一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法一直是急待解决的新课题。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，利用阳离子交换树脂催化合成维生素BI盐酸盐的方法，本发明的方法具有反应条件温和、反应速率较快、转化率和选择性高、催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生等优点。
[0007]本发明的目的是这样实现的:一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，以维生素BI中间体硫羟硫胺为原料，该制备方法包括如下步骤:
(1)将双氧水氧化后的硫羟硫胺反应液用适量的纯化水稀释后经过阳离子交换树脂柱进行解离和交换；
(2)用适量的纯化水洗涤阳离子交换树脂柱，直至洗至洗涤液加入数滴含量为5%的氯化钡溶液，肉眼看不到硫酸钡白色沉淀为止；
(3)用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱，直至下面的流出液中不再含有维生素BI；
所述的阳离子交换树脂为732强酸性阳离子交换树脂物；所述的阳离子交换树脂的用 量为硫羟硫胺总质量的1-6倍；所述的洗脱剂为含量为5-20%的稀盐酸；所述的反应温度为10-60°C ;所述的反应压力为0.9-1.latm。
[0008]本发明的要点在于用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法。一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法与现有技术相比，无杂质离子产生，绿色环保，具有反应条件温和、反应速率较快、转化率和选择性高、催化剂阳离子交换树脂使用寿命长、容易回收再生等优点，可广泛的应用于医药【技术领域】中。
【专利附图】
【附图说明】
[0009]下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0010]图1是维生素BI盐酸盐结构式图。
[0011]图2是现有技术制备方法流程图。
【具体实施方式】
[0012]下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
[0013]实施例一
维生素BI盐酸盐的合成:
在反应瓶内预先加入53 mL纯化水，用浓硫酸将其调到pH=4~5，加入1/4量的硫羟硫胺7.4 g(25 mmoL)后搅均后，严格温度控制在10~15 °C，最低不得低于8 °C，不间断的滴加含量为34%的双氧水29.6 mL,同时将余下的硫羟硫胺切成小块，分3次加入，搅拌I h后，此时温度在15~17 °C，反应液澄明，反应毕，再加入100 mL纯化水稀释反应液，将稀释后的反应液倒入含有50 g的732强酸性阳离子交换树脂的树脂柱进行解离和交换，再用约1300 mL纯化水洗涤该树脂，取下面的少量洗涤液加入含量为5%的氯化钡溶液，直至肉眼看不到白色的硫酸钡沉淀为止，停止洗涤。最后用含量10%的稀盐酸进行洗脱树脂柱再进行解离和交换，洗脱至洗脱液经TLC检测无维生素BI为止，用量约为1600 mL左右浓缩洗脱液，在60°C条件下进行活性炭脱色处理，再次浓缩，最后将粗品用乙醇/水=255:45 (v/v)进行结晶，过滤，真空干燥得白色结晶型粉末维生素BI盐酸盐32.08 g，以起始原料硫羟硫胺计，收率95.14%。经分析化验检测成品维生素BI盐酸盐中检测不到硝酸根离子(N03_)和硫酸根离子(S042—)，符合美国药典和英国药典要求。
[0014]实施例二
维生素BI盐酸盐的合成(催化剂732阳离子交换树脂和稀盐酸洗脱液的回收和套用):
在反应瓶内预先加入27 mL纯化水，用浓硫酸将其调到pH=4~5，加入1/4量的硫羟硫胺3.7 g (12.5mmoL)后搅均后，严格温度控制在10~15 °C，最低不得低于8 °C，不间断的滴加含量为34%的双氧水15.0 mL,同时将余下的硫羟硫胺切成小块，分3次加入，搅拌Ih后，此时温度在15~17 °C，反应液澄明，反应毕，再加入60 mL纯化水稀释反应液，将稀释后的反应液倒入含有50 g的732强酸性阳离子交换树脂的树脂柱(实施例1中用过的离子交换柱，未经进一步处理，直接使用即可)进行解离和交换，再用约800 mL纯化水洗涤该树脂，取下面的少量洗涤液加入含量为5%的氯化钡溶液，直至肉眼看不到白色的硫酸钡沉淀为止，停止洗涤。最后用含量6.51%的稀盐酸(实施例1中后处理浓缩出来的稀盐酸，未经处理，直接使用即可)进行洗脱树脂柱再进行解离和交换，洗脱至洗脱液经TLC检测无维生素BI为止，用量约为900 mL左右浓缩洗脱液，在55°C条件下进行活性炭脱色处理，再次浓缩，最后将粗品用 甲醇/水=130:23(v/v)进行结晶，过滤，真空干燥得白色结晶型粉末维生素BI盐酸盐15.91 g，以起始原料硫羟硫胺计，收率94.37%。经分析化验检测成品维生素BI盐酸盐中检测不到硝酸根离子(N03_)和硫酸根离子(S042_)，符合美国药典和英国药典要求。
[0015]应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
【权利要求】
1.一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:以维生素BI中间体硫羟硫胺为原料，该制备方法包括如下步骤: (1)将双氧水氧化后的硫羟硫胺反应液用适量的纯化水稀释后经过阳离子交换树脂柱进行解离和交换； (2)用适量的纯化水洗涤阳离子交换树脂柱，直至洗至洗涤液加入数滴含量为5%的氯化钡溶液，肉眼看不到硫酸钡白色沉淀为止； (3)用洗脱剂洗脱阳离子树脂交换柱，直至下面的流出液中不再含有维生素BI。
2.根据权利要求1所述的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:所述的阳离子交换树脂为732强酸性阳离子交换树脂物。
3.根据权利要求1所述的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:所述的阳离子交换树脂的用量为硫羟硫胺总质量的1-6倍。
4.根据权利要求1所述的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:所述的洗脱剂为含量为5-20%的稀盐酸。
5.根据权利要求1所述的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:所述的反应温度为10-60°C。
6.根据权利要求1所述的一种用硫羟硫胺制备维生素B1盐酸盐的方法，其特征在于:所述的反应压力为0.9-1.latm。
【文档编号】C07D415/00GK104031038SQ201410314636
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年7月4日 优先权日:2014年7月4日
【发明者】白跃飞, 刘九知, 刘丹, 皮昌桥, 孙董军, 杨渐飞, 杨冬梅 申请人:东北制药集团股份有限公司